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CIRM: INSTITUTO DE MEDICINA REGENERATIVA DE CALIFORNIA.
AVANCES EN EL USO DE CÉLULAS MADRE
EN ENFERMEDADES CARDÍACAS INFANTILES.
DE EMBRIÓN A ADULTO: UN CAMBIO DE CORAZÓN.
DR. DEEPAK SRIVASTAVA.
DIRECTOR DEL INSTITUTO GLADSTONE
PARA ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
Y EL CENTRO RODDENBERRY DE CÉLULAS MADRES, EN GLADSTONE.
PROFESOR DE LA UNIVERSIDAD DE CALIFORNIA, SAN FRANCISCO.
Formo parte del Instituto Gladstone, y...
somos un instituto científico básico dedicado al estudio de enfermedades,
así que... nos concentramos en tres enfermedades importantes.
Enfermedades cardíacas, nerviosas y virales.
Y, en cada una de estas áreas,
hemos creado grupos de individuos...
grupos multidisciplinarios...
que se concentran en estos tipos de enfermedades,
y creo que lo que hemos logrado hacer en una forma única
a lo largo de los últimos cinco o seis años...
con una gran ayuda de CIRM...
es desarrollar un Centro de Células Madre
que se basa en este profundo conocimiento de las enfermedades.
Entonces...
con una gran variedad de modelos a nuestra disposición,
hemos logrado aplicar los enfoques, técnicas y conocimientos
sobre biología de células madre a esas enfermedades,
y eso nos dio una ventaja enorme.
Y... creo que podemos decir...
y yo se lo digo a muchas personas... y se los diré a todos ustedes...
dado que tengo la oportunidad de dirigirme a ustedes,
que nuestro programa, el programa de células madre en Gladstone
no sería ni una fracción
de lo que es, si no contáramos con el apoyo
que hemos recibido de CIRM a través de becas competitivas.
Y les estoy muy agradecido por ello.
Y por supuesto que un hecho sobresaliente
en nuestro programa y en nuestro campo
y en los esfuerzos llevados a cabo aquí, en California
fue el que uno de nuestros investigadores, Shinya Yamanaka,
recibiera el Premio Nobel, como todos saben.
Esta es una fotografía que quise compartir de...
la ceremonia de premiación y el banquete en su honor.
Para mí fue un gran honor estar allí.
Pero, volviendo al punto...
el que alguien como Shinya viniera a California, al menos por un tiempo,
se debió en gran parte a la atmósfera única
que tenemos en este estado, en comparación con otras regiones.
Ahora bien...
el problema clínico que ha despertado mi interés científico,
por más de quince años es el que pueden ver aquí.
Yo estudié cardiología pediátrica,
y todo lo que hemos hecho en el laboratorio estuvo impulsado
por nuestro interés en estas enfermedades.
Y las enfermedades cardíacas en niños son muy distintas
a las enfermedades cardíacas en adultos.
Esencialmente, se trata de problemas
de determinación del destino celular en las etapas tempranas del embrión,
en que debería indicarse a la célula que conforme una célula cardíaca,
pero dicha célula no logra hacerlo.
Al final, cuando el niño nace,
puede que le falten partes del corazón,
o que estas sufran malformaciones.
Y esta es la principal causa de muerte por razones no infecciosas
en los Estados Unidos y en la mayoría de los países del mundo.
Y aunque logramos varios avances
en el manejo y tratamiento de esta enfermedad,
es claro que aún no hemos hecho lo suficiente,
porque estamos perdiendo demasiados niños por esta causa.
También reconocemos que, a medida que comenzamos a comprender
la forma en que la naturaleza suele formar un corazón,
podemos usar esa misma información
para tratar también enfermedades cardíacas en adultos,
que han perdido parte de las células musculares del corazón
y para los que debemos recrear nuevos músculos.
Sabemos que, si usamos las herramientas de la naturaleza,
las que usa para crear un corazón,
es posible que logremos crear nuevas células cardíacas
en adultos que lo necesitan porque han perdido músculos cardíacos
a causa de ataques cardíacos, u otras insuficiencias cardíacas.
Y les mostraré hacia el final de esta charla,
que de hecho hemos sido capaces de hacer eso en los últimos años.
La historia realmente comienza con
los intentos por comprender la forma en que la naturaleza crea un corazón.
Lo que pueden ver en esta imagen,
es un diagrama esquemático de algunos de los pasos
que siguen las células cuando se les indica que formen un corazón,
en un embrión muy temprano. Esta imagen...
comienza cerca de las dos semanas de gestación, a la izquierda.
Estas células se han alineado en una forma
que no parece para nada un corazón. Pero ya se les está indicando
que se conviertan en células cardíacas,
y atraviesan una serie de pasos graficados aquí,
que no describiré en detalle en la charla de hoy,
pero noten que, en la mayoría de las especies animales,
podemos... rastrear estos pasos.
Y a medida que comenzamos a preguntarnos qué genes controlan
estos pasos, comenzamos a comprender cómo se produce este proceso.
Ahora bien, algunos de los primeros pasos,
en los que se decide el destino de la célula,
fueron muy difíciles de desfragmentar
en un sistema embrionario animal,
porque todo pasa muy rápido, en razón de horas.
Es por ello que recurrimos
al sistema de células madre embrionarias o pluripotentes
hace ya algunos años.
Al tenerlas en una placa, podemos capturar en razón de horas
los cambios evolutivos que se producen,
que toman una célula madre pluripotente
y las hacen atravesar la serie de pasos que ven aquí,
para finalmente convertirse en una célula de músculo cardíaco...
o una célula endotelial, o una célula de músculo liso vascular,
todas las cuales son muy importantes para la formación
del corazón humano.
Y ahora sabemos exactamente que progenitor actúa en cada etapa,
y básicamente podemos recapitular lo que sucede "en vivo" en una placa
con las células madre embrionarias
y las células madre pluripotentes inducidas.
Y entonces... juntos...
mi laboratorio, Benoit Bruneau,
que trabaja conmigo en el área de pediatría en Gladstone,
y otros miembros de nuestro campo...
nos hemos propuesto, básicamente, mapear toda la red de genes
que controlan la formación del corazón.
Una especie de plano, si quisiéramos, de cómo se construye un corazón.
Y muy recientemente...
con el apoyo de CIRM...
Bernard Brunoite siguió a un autor autopublicado,
que básicamente mapeo los eventos epigenéticos
que ocurren en las distintas etapas de la diferenciación de células madre
hasta convertirse en un cardiomiocito.
y esto comienza a darnos una buena idea
de los eventos que se producen a nivel del genoma
a medida que se deciden los destinos cardíacos.
Entonces... si vemos un subgrupo de esas redes, como se muestra aquí,
y los genes de esta imagen... los nombres no importan...
pero representan los principales puntos nodales
de la regulación de miles de genes.
Lo que pueden ver es que...
cada una de las células progenitoras coloreadas: las amarillas, las rojas,
son controladas por redes que ahora podemos comprender.
y nosotros esperábamos que...
si comprendíamos la redes que suelen controlar estos progenitores,
esas podrían ser, de hecho, las redes cuya alteración genera enfermedades.
Y estamos de acuerdo en que esto de hecho es así.
Y el trabajo de nuestro laboratorio y muchos otros laboratorios
que estudian los componentes de la genética humana
que influyen en las enfermedades cardíacas congénitas,
ha revelado que...
muchos de los genes que ven aquí presentan mutaciones
en seres humanos... en niños con enfermedades.
He señalado algunos de ellos con asteriscos en esta imagen.
Lo que quiero que noten es que cada uno de estos caminos
parecen incluir distintos genes más de una vez,
y en especial este grupo de aquí,
donde tenemos tres genes distintos:
Gata4, Tbx5 y Nkx.
Cada uno de estos genes, cuando presentan mutaciones en humanos,
causan exactamente el mismo tipo de enfermedad cardíaca.
y creemos que eso sucede porque todos interactúan entre sí
y controlan los mismos caminos.
Y cuando esos genes presentan mutaciones,
los niños nacen con huecos en sus corazones...
en las distintas cavidades del corazón.
Algunos de los genes marcados con asteriscos en la imagen anterior
aparecen aquí en forma de tabla.
Me gustaría llamar su atención hacia algunos de ellos:
Gata4, como les dije, es el que causa huecos en el corazón.
Nuestro laboratorio también identificó
pacientes que presentan anormalidades en la válvula aórtica,
que van desde algunas severas, que se presentan en el nacimiento,
hasta aquellas que no se presentan hasta la edad adulta,
porque las válvulas se clasifican y se endurecen,
y deben ser reemplazadas quirúrgicamente.
A pesar de que identificamos estas mutaciones hace muchos años
pueden ver allí que publicamos esto en 2003 y 2005
llegamos a un punto muerto.
Intentamos experimentar con estas enfermedades en ratones,
y en todos los casos...
aprendíamos un poco,
pero no lográbamos terminar de comprender
el porqué de que estas mutaciones genéticas causen enfermedades.
Y si solo comprendes la genética pero no puedes generar un mecanismo,
no puedes cambiar realmente la forma en que tratas a las personas.
Y el verdadero avance...
llego con el descubrimiento, por parte de Shinya Yamanaka,
de las células pluripotentes inducidas,
que todos ustedes conocen.
Porque esto nos permitió finalmente tomar muestras de piel,
o muestras de sangre de estos pacientes,
convertirlas en células pluripotentes,
y diferenciarlas en distintos tipos de células,
que ahora tenemos frente a nosotros en una placa,
y podemos comprender y usar, no solo para terapias celulares,
sino, lo que es más importante en este caso,
para comprender por qué se producen las enfermedades,
ya que por fin tenemos acceso a las células.
Y así podemos comenzar a experimentar con drogas
que puedan alterar el curso natural del proceso de esa enfermedad.
Así que, si quieren hacer esto,
y muchos lo están haciendo con sus enfermedades favoritas,
y CIRM ha apoyado activamente este tipo de estudios
para muchos tipos de enfermedades diferentes,
el prerrequisito de esta... noción
es que deben poder convertir la célula madre pluripotente inducida
en el tipo de célula afectada por la enfermedad,
y esa no es una tarea para nada sencilla.
Hemos logrado grandes avances en los últimos años,
especialmente con las células cardíacas,
al punto de lograr crear en una placa cardiomiocitos que son un 70% puros,
células endoteliales que son un 95% puras,
y células de músculo liso, en las que seguimos trabajando,
pero que logramos producir con un 50% de pureza.
Como ejemplo, les mostraré... seguramente lo han visto antes,
pero estas son células madre pluripotentes inducidas
que han sido transformadas en cardiomiocitos latentes,
y si impregnamos estas células con un marcador cardíaco,
vemos que el 70% de las células son de hecho cardiomiocitos que laten
en forma sincronizada, por lo que estarían conectadas eléctricamente.
Con estos nuevos avances, hemos procedido
a generar células madre pluripotentes inducidas,
con miembros de una familia con mutaciones en NOTCH1, como mencioné,
GATA4... todas estas son familias a las que traté como médico clínico,
en el pasado...
y tenemos cinco o seis personas con enfermedades
con mutaciones en los genes, y la misma cantidad sin mutaciones,
todas emparentadas, entre estos números.
No podré ahondar mucho en detalles el día de hoy,
pero lo que puedo decirles es que, en cada una de estas áreas...
incluyendo también las mutaciones en la elastina,
que causan enfermedades del músculo liso,
las células epiteliales con la mutación NOTCH,
y cardiomiocitos con la mutación GATA4,
hemos logrado descubrir
la forma en que estas mutaciones genéticas causan enfermedades...
qué genes regulan y cómo se ven afectados,
al punto que hemos comenzado a experimentar con drogas
que revertirán la patofisiología de cada una de estas enfermedades.
No podríamos haber logrado esto,
sin la tecnología de células madre, y de hecho no lo logramos
por cinco años tras descubrir estas mutaciones genéticas,
y creo que esto ilustra de algún modo el poder de esta tecnología.
Nada de esto se ha publicado aún, pero lo daremos a conocer
a lo largo del próximo año o año y medio.
Ahora bien... eso ilustra la utilidad de la tecnología de células madre
para el modelado de enfermedades y el tratamiento de enfermedades
desde un punto de vista terapéutico directo.
¿Qué hay de la medicina regenerativa?
Hay muchas formas de enfermedades cardíacas congénitas y en adultos,
que realmente requieren que creemos nuevas partes de corazón.
La más dramática de ellas, es la que se muestra aquí.
Estos son ultrasonidos reales
de niños que han nacido con...
lo que llamamos un ventrículo derecho hipoplástico,
donde al corazón le falta el ventrículo derecho,
pero presenta las otras tres cámaras:
el ventrículo izquierdo y los dos atrios.
Y a la derecha ven a un niño con un ventrículo izquierdo hipoplástico,
donde falta el ventrículo izquierdo, pero no las otras tres cámaras.
Hoy en día, podemos implementar una serie de cirugías
que realmente alteran la "plomería" de estos corazones
y permiten que estos niños sobrevivan.
Y eso es maravilloso.
Pero oirán el testimonio, tras mi charla,
de la madre de un niño que nació sin el ventrículo izquierdo,
y les hablará de los problemas que enfrentan
incluso a medida que avanzan después de estas cirugías.
Y son considerables.
La única forma de solucionar esto a largo plazo, entonces,
es buscar la forma de... crear un nuevo ventrículo izquierdo.
También hay niños que nacen sin una válvula y debemos crearles una,
o que nacen sin un vaso sanguíneo,
que es importante para extraer la sangre del corazón,
y debemos crear un nuevo vaso sanguíneo.
Y en cada uno de estos casos,
todo ha pasado a ser un problema de ingeniería.
Como les dije, en los últimos tres o cuatro años,
creo que hemos resuelto en su mayor parte el problema
de lograr que una célula madre adopte un destino específico.
Aún no lo hemos logrado a la perfección,
pero lo logramos bastante bien en dos dimensiones, en una placa,
al punto de que podemos obtener las células que queremos.
Eso era imposible hace cuatro años.
No podíamos crear las células que quisiéramos.
Ahora sí podemos hacerlo.
Así que el próximo desafío es dar forma a estas células
hasta alcanzar el estado tridimensional adecuado
para comenzar a solucionar estos problemas de medicina regenerativa.
Es por ello que la próxima persona que quiero reclutar para Gladstone
es un bioingeniero, para poder agregarlo a la mezcla
con nuestro químico, nuestro biólogo computacional,
nuestro biólogo en células madre...
para que todos trabajen juntos y ataquen el problema,
y hagan su magia en ese contexto multidisciplinario.
Creo que los próximos avances surgirán de esa mezcla.