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Hola, mi hombre es Ira Mellman. Soy Vicepresidente de Investigación en Oncología en Genentech
una gran empresa biotecnológica aquí en San Francisco. Aunque antes de eso
hasta el año 2007 era profesor en la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale,
presidente del Departamento de Biología Celular y miembro del Instituto Ludwig para Investigación del Cáncer.
Durante ese tiempo y, en realidad, hasta el día de hoy, mi laboratorio se ha
interesado mucho en entender los mecanismos fundamentales del tráfico de membranas.
En otras palabras, comprender el movimiento de células y membranas
y las proteínas y lípidos que componen esas membranas
que permiten que estas trabajen en conjunto y den origen a diversas formas y funciones celulares.
Este último tiempo, sin embargo, ha aumentado nuestro interés
por entender cómo actúa el tráfico de membranas en células altamente especializadas permitiendo
que desempeñen una variedad de funciones especializadas y de gran importancia que están asociadas
a sistemas más especializados y complejos. El sistema con el cual hemos trabajado
durante los últimos años es el sistema inmune, intentando comprender cómo el trafico de membranas conspira
para que las células del sistema inmune cumplan su función y actúen en conjunto para generar una repuesta inmune.
Es un maravilloso problema de la biología celular que inexplicablemente, para mi al menos,
ha sido relativamente inaccesible para la mayoría de biólogos celulares casi
como lo ha sido la biología celular para los inmunólogos. No obstante, existen muchos aspectos
importantes de la biología celular que pueden ser aprendidos mirando las células del sistema inmune,
pero también permite hacer mucho más. Da la oportunidad de realmente entender
cómo eventos que ocurren a nivel molecular y celular
se integran a nivel de sistemas, permitiendo entender un fenómeno complejo
e importante, que es muy muy relevante para
lo que entendemos sobre enfermedades humanas de gran relevancia que son muy devastadoras.
Ahora, para introducirlos al tema y contarles lo que pueden aprender
debemos repasar algunos elementos básicos de lo que es la respuesta inmune,
y cómo está organizada en los distintos niveles de organización celular.
entonces ¿Cuál es la función básica del sistema inmune? Parece ser capaz de entregarnos
protección frente a un ilimitado número de patógenos y toxinas
que encontramos en el ambiente. Está conservada en sus elementos más fundamentales a través del proceso evolutivo.
Los invertebrados tienen un tipo de sistema inmune y por cierto nosotros, los vertebrados
tenemos un tipo de sistema inmune, que nos proporciona una protección asombrosa
en condiciones normales frente a virus, bacterias, protozoos y otras toxinas y alérgenos ambientales.
El sistema inmune cumple extremedamente bien este propósito y también es muy inteligente.
Puede destruir virus o bacterias invasoras del exterior, pero lo hace de una forma que evita producir daño
al huésped, en otras palabras, a nosotros, lo cual da origen al importante enigma
de cómo actúa el sistema inmune. ¿Cómo las células del sistema inmune
son capaces de distinguir lo propio de lo extraño? ¿Cómo pueden distinguir
células y tejidos normales de nuestro cuerpo, de proteínas y componentes
asociadas a protozoos y bacterias invasoras y otros microbios invasores
que vienen del exterior. Este es probablemente el problema más fundamental
y conceptual para entender el sistema inmune
y es uno que indudablemente tendrá una solución dentro de la biología celular.
Bien ¿Es esto complicado? Absolutamente, es muy complicado, pero desde mi punto de vista, no es
más complicado que cualquier otra cosa,
y si intentas entender como funciona el sistema inmune en términos celulares,
a través de los ojos de biólogos celulares, de hecho, creo que es bastante abordable.
Vale la pena el esfuerzo, pues como ya dije, no es sólo interesante,
su profunda importancia en el conocimiento y manejo de
importantes desordenes humanos, enfermedades infecciosas, es obvio, artritis,
enfermedad de Crohn's, asma, autoinmunidad, y posiblemente incluso cáncer.
El sistema inmune, o más bien la respuesta inmune, consiste de dos ramas
interconectadas, la respuesta innata o inmunidad innata, y la inmunidad adaptativa.
La inmunidad innata se refiere a la parte de la respuesta inmune
encargada de detectar componentes compartidos por todos los patógenos
con los que debemos lidiar como invasores.
Es un concepto interesante, en términos de cómo podría funcionar esto, ya que no es inmediatamente
obvio cómo funciona, pero de hecho es así.
La inmunidad adaptativa es distinta. Inmunidad adaptativa
se refiere al tipo de respuesta inmune que es moldeada molecularmente para detectar
antígenos individuales que son específicos para tipos particulares de patógenos.
Las dos trabajan juntas de un modo muy interesante y misterioso que
abordaremos más adelante, sin embargo, es importante tener en mente que existen
estos dos aspectos igualmente importantes en la respuesta inmune:
la inmunidad innata y adaptativa. La inmunidad innata fue descubierta
por este gran científico del pasado, Elle Metchnikoff, que muestro aquí trabajando en su
laboratorio hace 100 años, en el Institut Pasteur en París.
El gran avance conceptual de Metchnikoff fue el conocimiento de que la inflamación,
que ocurre luego de ser infectado por la invasión de una bacteria o virus
esto es por qué un corte se pone rojo, inflamado, caluroso y doloroso si no es tratado,
este proceso de inflamación es un proceso protector de la inmunidad
y no una manifestación del daño del tejido. En otras palabras, aunque se vea feo,
en realidad es una representación de cómo el cuerpo está respondiendo a la invasión de microorganismos,
para eliminar esos microorganismos del cuerpo, y no un reflejo
del grado de daño capaz de producir el microorganismo a tejidos del huésped.
Antes de este punto, esta idea era completamente lejana para los científicos.
La historia cuenta que una de las observaciones más importante que hizo Metchnikoff
la hizo durante sus vacaciones en la playa con su familia,
y como la mayoría de los científicos modernos que llevan consigo sus computadores,
Metchnikoff, estando en un tiempo anterior a los computadores llevó su microscopio,
y estudió la reacción de larvas de estrella de mar frente a la introducción de materiales extraños
como bacterias introducidas en la larva experimentalmente.
Lo que Metchnikoff encontró fue que un grupo de células llegaban
y rodeaban la bacteria y de forma bastante visible, tragaban estos microorganismos
que se muestran aquí como criaturas rojas ovaladas, contenidas dentro de esta célula.
El nombró estas células Macrófagos, dado que eran células grandes que comían bacterias,
macrófago: "Äúlarge eater". Las bacterias eran atrapadas en el interior de la célula,
y Metchnikoff además encontró que si teñía estas células con un colorante
que se repartía en los compartimentos ácidos dentro de las células y otras cosas,
las bacterias se teñían rojas. Indicándole a él, y a nosotros correctamente
que las bacterias una vez dentro de la célula serían destinadas a
compartimentos intracelulares ácidos, que ahora entendemos y conocemos como lisosomas.
Ahora, tengan en mente, que esto fue hace más de 100 años atrás,
y mucho antes que las membranas fueran realmente descubiertas. Ahora bien, éstas bacterias dejaban de crecer,
morían después de ser atrapadas por las células, y eventualmente desaparecían
y Metchnikoff lo entendió aún más como un proceso de degradación.
Lo que realmente sucede cuando un macrófago se come una bacteria o se encuentra con una bacteria se muestra aquí.
La respuesta no sólo se limita a la captación y eliminación intracelular de la bacteria, sino que
éstas células secretan una variedad de agente citotóxicos importantes,
enzimas digestivas, así como hormonas proteicas denominadas citoquinas.
Dentro de los agentes citotóxicos están incluidos importantes mediadores como peróxido de hidrógeno,
que es un desinfectante de uso común, pero los macrófagos hacen esto ellos mismos,
junto con otras formas activas del oxígeno. Secretan una enzima llamada
lisozima, la cual es muy eficiente en la degradación de la pared celular de las bacterias que llegan del exterior,
y una serie de enzimas lisosomales contenidas en estructuras lisosomales de
estas células que básicamente degradan todo tipo de cosas. Cómo ya mencioné,
las citoquinas liberadas por células, por macrófagos luego del encuentro
con bacterias, algunas de las cuales tal vez conocen, como la molécula de interferón,
los macrófagos son una fuente importante de interferón, tienen el efecto de reclutar más
macrófagos y otras células del sistema inmune al sitio de invasión
bacteriana, aumentando el nivel de inflamación, pero nuevamente no con el
propósito de destruir el tejido, sino para reclutar
más y más células de mayor complejidad y mayor nivel de sofisticación
que permiten manejar la infección y ojalá erradicarla antes que
se salga de control. Ahora, ¿por qué los macrófagos u otras células
del sistema inmune innato, como neutrófilos,
saben que deben responder frente a microorganismos? ¿Qué es lo que están reconociendo?
Aquí la historia llega a una observación relativamente reciente
que tiene que ver con una clase de proteínas receptores de membrana que se encuentra en macrófagos
así como en otras células, denominados receptores tipo-Toll ("Toll-like"). ¿Qué son estos receptores?
La historia comienza un poco antes de eso, con el trabajo de
Catherine Anderson y Carl Hashimoto, quienes identificaron las funciones asociadas
a un gen ampliamente conocido en Drosophila llamado Toll. Toll fue identificado originalmente
como involucrado en el desarrollo embrionario temprano en Drosophila, definiendo el polo dorsal
del ventral en el embrión temprano de Drosophila. Se sabía que Toll se unía a un ligando llamado Spaetzle,
el cual activaba el receptor Toll, enviando una señal al embrión
lo que permitía que se estableciera este eje de polaridad dorsal/ventral. Aquí se pueden ver algunos embriones
que expresan o no expresan la forma nativa de Toll, o miembros de la vía.
En el panel A, a su derecha, pueden ver la apariencia del embrión normal,
y en ausencia del receptor Toll funcional o con la activación de la vía tipo Toll
se puede ver que estos embriones son completamente desorganizados e incapaces de desarrollarse
y es conocido como un defecto letal en la embriogénesis temprana. Ahora, resulta que Toll además
tiene un rol en la mosca adulta, un rol bastante distinto, pero no menos importante
en lo que concierne a la mosca. Aquí, otro grupo de investigadores
liderados por Bruno Lemaitre y Jules A. Hoffmann encontraron que Toll era absolutamente
necesaria para la protección de adultos de Drosophila frente a patógenos,
en este caso, lo que están viendo es una pobre mosca muerta que no fue capaz de defenderse
de la infección fúngica que pueden ver aquí, creciendo casi como una barba, o una barba de muerte
alrededor del torso de esta mosca debido a la ausencia del receptor Toll funcional
en el adulto. Este es uno de los primeros indicios
que Toll tiene un rol fuera de la morfogénesis temprana y que juega un papel importante en las defensas del huésped.
Ahora, ¿cómo hace esto? Aquí hay un esquema de cómo es el receptor Toll en moscas,
tiene un dominio extracelular con algunas repeticiones,
tiene un dominio intracelular que, uno puede suponer, contiene moléculas de señalización
o características de señalización asociadas, pero una de las características más interesantes
que se desprendió del análisis de la estructura de este receptor,
fue que era muy muy similar al receptor de la citoquina llamada IL-1.
Nuevamente, otra molécula producida por macrófagos. Y, específicamente, era similar
en el dominio citoplasmático, aquí en el caso de Toll, y aquí en el caso del receptor de IL-1.
Dado que se sabía que la estimulación del receptor de IL-1 encendía una respuesta
inflamatoria a partir de otros estudios, se supuso que
el receptor Toll hacía básicamente lo mismo. Así que en los años siguientes,
cuando Charlie Janeway y sus colegas comenzaron a buscar la expresión de estos receptores
en vertebrados, encontraron que hay una familia completa de receptores Toll,
y de hecho en más una docena de ellos se conoce que tienen la misma organización básica al igual
que Toll en Drosophila con un dominio extracelular que es similar en varios aspectos,
pero más importante, los dominios citoplasmáticos tienen un alto grado de homología
con el receptor Toll en Drosophila así como también con el receptor de IL-1.
Lo que estos receptores hacen, y el motivo por el cual hay muchos de ellos
es que cada uno tiene especificidad por componentes microbianos distintos.
Para cada caso, el microbio necesita esos componentes para sobrevivir.
Aquí los receptores Toll están expresados en la membrana plasmática
como el receptor Toll 4, o TRL-4 y TRL-5, reconocen varios componentes
importantes asociados a bacterias. Así que TRL-4 reconoce componentes asociados
con el peptidoglicano, un lipopolisacárido que compone la cubierta bacteriana.
TRL-5 reconoce una proteína importante asociada con el flagelo bacteriano,
siendo ambos componentes absolutamente necesarios para estos bichos para sobrevivir.
Son compartidos por muchos tipos de bacterias, por lo tanto estos receptores Toll
reconocen estos patrones moleculares conservados y actúan como los sensores del sistema inmune innato.
Otro set de receptores Toll se encuentra en vesículas intracelulares, endosomas
y lisosomas en el interior de macrófagos y otras células, ejemplos de estos son TLR-7 y TLR-8, y -9.
Estos tienden a reconocer componentes de los ácidos nucleicos
como RNA de doble hebra, DNA de hebra simple, y RNA de hebra simple,
que están asociados a otros tipos de patógenos del exterior
como virus con o sin cápsula. Entonces, aquí tienen un patrón completo
de receptores conservados que poseen una increíble capacidad de detectar
componentes compartidos que se encuentran en una amplia variedad
de tipos de microbios invasores del exterior, activando a los macrófagos
y a otras células que también los expresan.
El modo en que ocurre esta activación, o señalización
quizás no sorprendentemente, es similar a la forma en que la estimulación del receptor de IL-1,
el receptor de citoquina, lo hace, encendiendo una serie de intermediarios de señalización hasta el núcleo,
activando, a mi parecer, el elemento más sencillo e importante, la llamada vía Nf-kappa-B,
la cual da inicio a su vez a numerosos eventos que
gatillan casi todos los eventos importantes que ocurren en el contexto de la respuesta inmune innata.
Entonces todas las vías de señalización intracelular son activadas por receptores TLR,
las vías pueden ser distintas entre uno u otro TLR o citoquina,
pero esto resume las características básicas de cómo funciona el sistema.
Las consecuencias de esto se muestran aquí, aquí ven un video
de un macrófago al cual le han dado para jugar levaduras, y lo que se observa
es que el macrófago se desplaza hacia las levaduras y las traga.
Aquí hay uno que va directamente hacia ella y la traga. Aquí hay otra levadura
que está aquí y eventualmente será atacada y comida por otro macrófago,
que se muestra aquí, de la misma forma que encontró Metchnikoff
que estos microorganismos activaban al macrófago, lo activaban,
aumentaban su capacidad migratoria, su capacidad citotóxica, capaz de matar,
y como se muestra aquí, su capacidad de matar y comer al microorganismo invasor.
Ésta es otra película que muestra que el proceso de fagocitosis de estas levaduras
o en verdad de cualquier otra partícula grande que encuentra un macrófago,
está íntimamente asociado con la habilidad del macrófago para polimerizar actina
como un componente de citoesqueleto móvil directamente debajo del lugar de unión de la partícula
y le crecen pseudópodos que fagocitan la partícula,
capturándola y llevándola al interior de la célula, y eventualmente haciendo que se fusione con lisosomas,
como aquí se muestra. Lo que ven en este video es una partícula
que está ingresando en un macrófago cuya superficie está teñida verde y poco después de la internalización
esta membrana verde se torna roja como consecuencia de la fusión con estas
vesículas endocíticas rojas que están dentro del macrófago.
De nuevo, esto muestra estos componentes muy sofisticados que Metchnikoff conoció hace más de 100 años
que es que los macrófagos pueden detectar, unir, internalizar,
y llevar a lisosomas para su degradación a las bacterias del exterior
y otros tipos de patógenos encontrados en el mundo exterior de los cuales necesitamos protección.
Para resumir, se debe dar reconocimiento a Metchnikoff por entregarnos
grandes conocimientos, no sólo conceptuales, sino que en gran parte
detalles experimentales que nos han definido la rama innata del sistema inmune.
El sistema que reconoce componentes comunes derivados de patógenos, reconocidos
por los repectores tipo Toll como también por una variedad de receptores relacionados
de los cuales no hablaremos. Y es operado en gran medida por células
nombradas colectivamente como fagocitos, que incluyen
al macrófago, que son las células grandes que Metchnikoff identificó primero
así como también neutrófilos, o granulocitos, polimorfonucleocitos,
que en realidad son mas pequeños que los macrófagos, y de hecho Metchnikoff también había visto,
se refirió a ellos como micrófagos. Éstos mediaban la protección
activando mecanismos citotóxicos, y como ustedes han visto de forma gráfica,
físicamente comiendo, eliminando y degradando bacterias extracelulares
y otros tipos de microorganismos. Ahora, casi al mismo tiempo
que Metchnikoff trabajaba, en otra parte de Europa, otro
tremendo científico, Paul Ehrlich, también trabajaba arduamente
y se ve en esta imagen que Ehrlich fue un gran e increíble científico
porque tiene una huella de todo gran científico que es una oficina increíblemente desordenada.
Aquí está sentado, revisando apuntes, y la contribución que hizo Ehrlich fue
mostrarnos cómo la rama principal del sistema inmune estaba organizada y qué hacía.
Ésta se llama "inmunidad adaptativa". Lo que Ehrlich identificó fue que individuos,
fueran humanos o animales, que son inmunizados con distintos tipos de microorganismos
o toxinas derivadas de bacterias, generan una respuesta en la sangre que es inherentemente protectora,
de hecho Ehrlich acuñó el término "anticuerpo" para describir esta respuesta,
que tenía la habilidad, obviamente, de protegernos de lo que fuera que había ingresado
a nuestro sistema o nuestro torrente sanguíneo. Los anticuerpos reconocen antígenos individuales
que son específicos para tipos particulares de patógenos, por lo que si se inmuniza con un tipo de bacteria,
no necesariamente se producirán anticuerpos que reconozcan y protejan a un segundo individuo
frente a otro tipo de bacteria. De esta manera, el sistema es fundamentalmente diferente
del sistema inmune innato. Está diseñado de forma molecular
según la entidad molecular que está ingresando. La forma en que el mecanismo
celular funciona en el sistema inmune adaptativo, no es mediado principalmente
por macrófagos, como sabemos hasta ahora, sino que utilizando linfocitos
antígeno-específicos que producen estos anticuerpos que reconocen y matan a las células blanco infectadas
por sí solos, o como verán en un minuto, en conjunto con los macrófagos.
Esto es cómo se ve una molécula de anticuerpo en su estructura cristalina. Consiste de dos partes
un fragmento Fab y un fragmento Fc, que se encuentran unidos,
el peso molecular es alrededor de 150.000 Dalton y consiste de cuatro cadenas:
dos cadenas livianas, en rojo, y dos cadenas pesadas que se muestran en amarillo y azul.
Los antígenos propiamente tal, se unen a estas regiones Fab del anticuerpo
demostrado en este esquema, cerca de las puntas. Aquí encuentran
bastante variación en la secuencia que permite al anticuerpo formar estructuras complementarias
permitiendo su interacción de forma específica con el antígeno que sea que ingrese al organismo,
para el cual se pueda producir un anticuerpo. Ahora ¿cómo funcionan los anticuerpos?
Después de reconocer su antígeno, comienzan a ser producidos, y como se muestra aquí, se unen
al antígeno y en este ejemplo particular, ese antígeno está presente en la superficie de la bacteria,
y una de las formas más simples en que puede actuar un anticuerpo para matar
a la bacteria es reclutando otro set de proteínas encontradas en nuestro plasma
llamadas complemento, el cual es un conjunto de proteínas, no sólo una. El complemento es
reclutado por anticuerpos, insertado en la membrana bacteriana causando
la lisis de la bacteria. Adicionalmente, estos anticuerpos pueden trabajar en conjunto
con elementos del sistema inmune innato, macrófagos en particular,
pero también con neutrófilos. Los macrófagos son probablemente más importantes
ya que tienen receptores para los dominios Fc de estos anticuerpos,
los cuales tienen algunos de los efectos que tienen los repectores Toll,
en otras palabras, la unión de anticuerpos que cubren a un microorganismo con receptores del macrófago gatilla
la liberación de los mismos compuestos citotóxicos que ya hemos discutido
y además gatilla la habilidad del macrófago para mediar la fagocitosis
y muerte intracelular y destrucción de estos microorganismos
cubiertos por anticuerpos. Aquí tienen un buen ejemplo del sistema innato
trabajando junto con el sistema inmune adaptativo. Ahora, los anticuerpos no son producidos por
macrófagos, aunque eso fue lo que pensó originalmente
Metchnikoff y Ehrlich quienes compatieron el Premio Nobel
por sus descubrimientos en 1908, hace 100 años atrás. Los anticuerpos en realidad
son producidos por linfocitos, un tipo particular de linfocitos, cómo muchos de ustedes lo deben saber,
llamados linfocitos B. Los linfocitos B existen en grandes cantidades, encontrados
en una variedad de tejidos linfoides en el cuerpo, y tienen un repertorio
de interacciones potenciales, en otras palabras, dada la variabilidad pre-existente que es inherente en
esa pequeña región Fab del anticuerpo, o región determinante de la complementariedad
que se encuentra en la región Fab del anticuerpo, antígenos del exterior o células B
más bien, con la especificidad correcta pueden encontrar y unirse a
antígenos asociados a bacterias, o antígenos que sencillamente están con proteínas solubles,
y el simple acto de unión del antígeno al anticuerpo,
que en esta estapa del desarrollo de la célula B, es un receptor de membrana
en la superficie de la célula B, es suficiente para estimular el desarrollo de la célula B y finalmente la
producción y amplificación de más y más moléculas de anticuerpo.
Este es un video que muestra como funciona el sistema, cuando les da dolor de garganta,
que se indica aquí en rojo. Esto en nuevamente una manifestación de,
como nos dijo Metchnikoff, una respuesta protectora, no una respuesta de daño.
Aquí ven bacterias recubriendo la superficie de su garganta tras una infección
y estas bacterias están desprendiendo una variedad de antígenos proteicos asociados con estas bacterias,
así que no sólo han generado una respuesta inmune innata,
ahora estos antígenos específicos de bacterias están siendo liberados y lo que ocurre con ellos es que comienzan
a infiltrar espacios intercelulares, encontrados en todos los tejidos
conocidos como linfa. La linfa drena en los conductos linfáticos
que llegan a estos nodos, o específicamente nodos linfáticos que monitorean las 24 horas del día
qué proteínas, qué antígenos, qué bacterias han entrado a la linfa.
Aquí ven nuestra proteína bacteriana entrando al nodo linfático, y lo que
encuentra aquí es una amplia gama de linfocitos y otras células, y aquí pueden
verlo con mayor aumento, cuando nuestra proteína derivada de bacteria ingresa
es filtrada por millones o miles de millones de células,
y células que son células B que pueden detectar un componente de ese antígeno se unirán a él,
basado en estas moléculas de anticuerpo o a través de estas moléculas de anticuerpo
que están intercaladas con proteínas de membrana en la superficie de la célula B temprana
formando una interacción, y luego formará una segunda interacción con un receptor de célula B, y luego una tercera
y cuarta, hasta se hayan unido suficientes como para generar una señal
en la célula B, que dice "he detectado el antígeno que nací para detectar"
"y como resultado, es momento de multiplicarme". Así que estas células B
se transforman en activas y comienzan a desarrollarse y a dividirse.
La afinidad que tienen por antígenos individuales, en esencia, aumenta a medida que células B con creciente
afinidad, con gran y creciente afinidad por antígenos,
compiten entre ellas para unir más y más. Aquí ven un clon de célula B que da origen
a un mayor número de sí mismo y luego como pueden ver en esta representación,
comienza a liberar moléculas de anticuerpo al espacio extracelular
y aquí hay una indicación del evento secretorio que se lleva a cabo de forma similar
a lo que se describe en otra serie iBioseminar de ciencia presentada por Randy Schekman.
En esta etapa las moléculas de anticuerpo son pentámeros
regresando al sitio de las bacterias, recubriéndolas con anticuerpos,
reclutando al complemento, y como se muestra también reclutando a macrófagos,
que nuevamente, como ya nos mostró Metchnikoff, llegarán a comer esas
bacterias que están recubiertas por anticuerpos, capturándolas por fagocitosis,
matándolas y degradándolas. Ahora, resulta que las cosas no son tan sencillas,
por supuesto. Lo que les he mostrado en el video no es completamente correcto,
ya que resulta que los linfocitos B producen los mejores anticuerpos cuando son ayudados
por otro tipo de linfocito, llamado linfocito T, o linfocitos derivado de timo.
La forma en que esto funciona es que aquí se puede ver la llegada de un antígeno extracelular,
uniéndose al anticuerpo de superficie de las células B y luego resulta que
el antígeno es internalizado por endocitosis hacia la célula B, y un fragmento pequeño
de este antígeno es cortado y unido por una molécula llamada complejo
mayor de histocompatibilidad de clase II, o MHC clase II. Este complejo del
péptido más la molécula MHC clase II es reconocido por una célula T pre-existente,
que tiene otro tipo de receptor de antígeno, llamado receptor de célula T,
que también tiene una gran diversidad como consecuencia
del desarrollo de las células T en el desarrollo temprano del sistema inmune
y lo que hace la célula T es secretar a unas amigas nuestras
en este caso, una clase de citoquinas que ayuda en el desarrollo de la célula B, ayudándolas
a dividirse más, y ayudando a producir anticuerpos con afinidad creciente.
La forma en que funciona el sistema de célula T está ilustrado en mayor detalle aquí.
Las células T vienen en dos sabores, y volveremos a esto más tarde,
células T CD4 y células T CD8. Hemos estado hablando de las células T CD4,
las cuales reconocen péptidos bacterianos o de otros tipos unidos a moléculas MHC clase II,
y lo hacen por la virtud de tener esos receptores de célula T, que , nuevamente,
tienen su propia especificidad, que puede ser al azar,
el receptor de célula T apropiado está hecho para reconocer este complejo particular de péptido y MHC clase II.
La diversidad en el receptor de célula T, en vez de ser generada por mutación,
que es lo que ocurre en el anticuerpo de la célula B, ocurre por
un rearreglo del gen del receptor de célula T, estos rearreglos generan un mayor número de
combinaciones de secuencia potenciales que reconocen una amplia gama
de estos complejos péptido-MHC. Habiendo dicho esto, la célula T CD4 reconoce en un alto grado las moléculas MHC clase II
porque produce una segunda proteína de membrana llamada CD4,
que también reconoce la molécula de MHC clase II, pero reconoce una región invariable
de esas moléculas. Las células T CD8 expresan el mismo tipo de receptor de célula T,
pero están destinadas a un distinto tipo de molécula MHC, en este caso a la molécula MHC clase I
y la razón de este blanco particular ocurre porque la proteína de membrana CD8
que se encuentra en la célula T CD8, reconoce la molécula de clase I y no de clase II.
Esto es muy complejo, y obviamente esta es una visión simplificada de cómo funciona,
pero es la forma elemental de cómo las células T cooperan con las células B
y de hecho con una variedad de células también. Ahora, las células T CD8
o aquellas células T que reconocen antígenos unidos a clase I en general no ven los antígenos
que están entrando del exterior. Prácticamente de la misma manera,
o al menos, análogo a lo que ocurre en el caso de los receptores tipo Toll
que están expresados en la superficie o en el interior de la célula, el sistema CD4/CD8, o MHC clase I y
están adaptados para patógenos del exterior que se muestran
ya sea afuera o en el interior de la célula. El sistema CD8 y el sistema clase I
se encargan de las cosas que suceden en el mundo interior.
Así que cuando los virus infectan nuestras células, esos virus, casi invariablemente, actúan uniéndose a
receptores en la superficie celular y fusionándose o entrando a la célula
a nivel de la membrana o luego de entrar por vesículas endocíticas,
y luego siendo liberados al citoplasma. Ese tipo de patógeno endógeno,
ahora se puede referir como endógeno porque esta dentro de la célula,
ese tipo de patógeno es procesado por el sistema inmune para generar péptidos
que son cargados en moléculas de clase I y no de clase II. La forma en que
estas células T funcionan, nuevamente es análogo a lo que uno encuentra en
el sistema inmune innato, salvo que esto es muy específico y guiado por el antígeno.
Aquí están viendo una célula T CD8+ citotóxica,
esto es trabajo de Julian Griffin en la Universidad de Cambridge en Inglaterra, y lo que Julian
ha notado, al igual que otros a través de los años, es que estas células T CD8+ citotóxicas, cuando reconocen
un blanco infectado por virus polarizan todos sus lisosomas,
que se han diferenciado para contener una amplia variedad de compuestos citotóxicos,
hacia la célula T infectada. Estos gránulos se alinean en la interface o sinapsis,
entre la célula T y el blanco, y son eventualmente liberados, matando el blanco.
Eso es lo que ven en un gráfico de microscopia electrónica, también del trabajo de Julian.
Aquí ven estos gránulos de células T citotóxicas, o células T CD8, o CTL
en la región del citoplasma que está muy muy cerca de la célula blanco infectada.
Estos gránulos contienen enzimas lisosomales, varias enzimas líticas, ligandos
como Fas y receptores que inducirán la apoptosis o muerte celular en el blanco,
y también moléculas perforantes, llamadas perforinas entre otras que harán agujeros
en la célula blanco. Todo esto conduce a su rápida muerte. Así que en otras palabras, el virus ha
infectado esta célula, cree que está a salvo existiendo dentro de la célula y luego la célula
T citotóxica aparece y reconoce un péptido derivado del virus,
liberando sus gránulos en el lugar de la célula infectada, por lo tanto, matando a esa célula.
Este es un esquema que muestra cómo ocurre este proceso. De hecho, en los últimos
años, como consecuencia del estudio de importantes mutaciones
que conllevan a respuestas T CD8 deficientes, que han sido mostrados por Julian y otros,
es que estos gránulos deben polarizarse físicamente moviéndose a través de microtúbulos
desde distintas partes dentro del citoplasma hacia esta interfase, esta sinapsis
entre la célula T y su blanco. En ausencia de genes requeridos
para la traslocación de estos gránulos a este punto de la célula, proteínas Rab,
proteínas de unión a microtúbulos, etc. estas células T son incapaces de anclarse
o fusionarse con la membrana plasmática de la célula T cercana al blanco.
Nuevamente, esto enfatiza un elemento crítico en que el tráfico de membrana
juega un rol importante, permitiendo que el sistema inmune lleve a cabo su trabajo.
Ahora, cómo funciona todo esto? Ya hemos discutido un poco como los TLR activan
células como macrófagos en el sistema inmune innato. Las células T se activan
de dos formas importantes. El receptor de célula T es una molécula de señalización,
que recluta tirosina kinasas a su dominio citoplasmático luego de reconocer a su ligando,
que, como ya hemos discutido, es un complejo de péptidos más moléculas MHC.
Pero además ocurren otras interacciones con co-receptores estimulatorios
que son otros receptores presentes en la superficie de las células T,
que reconocen una variedad de moléculas que se encuentran en la superficie de células infectadas
o en células B, o en otras células del sistema inmune, que envían más señales
a la célula T, ayudándola a hacer su trabajo más eficientemente y también a aumenter su
número de un modo que es selectivo y de acuerdo al antígeno,
bastante análogo a lo que ocurre en el caso de las células B. Además, destacadas células en el sistema inmune
llamadas células presentadoras de antígeno o APCs,
a las cuales volveremos más adelante en la charla, son capaces de secretar su propio set de citoquinas,
las cuales tienen el efecto de acentuar y reforzar la respuesta de células T.
Por lo tanto, aquí tenemos dos aspectos, dos aspectos críticos del sistema inmune.
La inmunidad innata, la cual es caracterizada por respuestas celulares directas
frente a patógenos mediadas por la detección de patrones microbianos compartidos y que no es antígeno específica,
y que trabaja en conjunto como mano y guante con la observación de Ehrlich de la respuesta inmune adaptativa,
la cual genera anticuerpos específicos para antígenos variables,
y ocurre como consecuencia de la estimulación con antígeno de células T y B. Estas dos cosas,
ya he relacionado íntimamente, están conectadas de forma aún más
íntima, que es en lo cual nos centraremos en la próxima charla, a través de un tipo celular identificado recientemente,
llamado célula dendrítica, que según lo que ahora entendemos,
proporciona el extensamente buscado eslabón perdido entre el sistema inmune innato y adaptativo.