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Hola, soy Cori Bargmann.
Soy profesora de la Universidad Rockefeller en Nueva York,
y investigadora del Instituto Médico Howard Hughes.
Voy a hablarles hoy acerca de cómo podemos utilizar los genes para entender el cerebro y la conducta.
Voy a hablar en el contexto de nuestro magnífico cerebro humano y en el contexto de los cerebros más simples,
el cerebro de los gusanos, las moscas, los ratones y los perros.
Así que, ¿por qué debemos pensar que podemos entender el comportamiento mediante el estudio de los genes?
¿Y por qué creemos que es importante entender el comportamiento mediante el estudio de los genes?
Para responder, esta primera diapositiva habla sobre el riesgo familiar de enfermedades psiquiátricas importantes.
Si un miembro de un par de gemelos idénticos sufre del trastorno de neurodesarrollo conocido como autismo,
el gemelo idéntico tiene alrededor de un 70% de posibilidad de tener el mismo trastorno.
Esto es mucho más alto que el riesgo de este trastorno en un hermano,
o en la población en general, donde es menos de 1%.
Ahora, el hecho de que este riesgo es tan alto en los gemelos idénticos pero mucho menor en los no idénticos
nos dice que es probable que exista una contribución genética a este trastorno psiquiátrico importante.
Lo mismo se observa en otros trastornos neurológicos o psiquiátricos importantes,
incluyendo la esquizofrenia, la bipolaridad, la depresión, o trastornos de ansiedad.
Se trata de trastornos que en conjunto afectan a millones de personas.
Pueden ser gravemente incapacitantes, incluso pueden acortar la vida de las personas afectadas.
Es muy importante para nosotros entender qué está ocurriendo para que los genes se equivoquen e interactúen
con los riesgos ambientales para generar este tipo de problemas.
Así que, ¿cómo podemos entender lo que pueden hacer los genes?
¿Qué podemos aprender del estudio de los genes sobre los diferentes tipos de trastornos?
Bueno, el primer trastorno cerebral genéticamente definido, llamado fenilcetonuria o PKU,
fue identificado en 1934 y nos proporcionó información importante para comprender los trastornos cerebrales
y los genes responsables por las enfermedades del cerebro. Nos permitió mejorar la vida de los afectados.
Así que fenilcetonuria es un trastorno del desarrollo muy grave.
Los niños con fenilcetonuria están mentalmente retrasados, tienen retrasadas sus habilidades sociales,
son hiperactivos, tienen trastornos del movimiento, tienen convulsiones severas.
Y todo esto como resultado de un solo cambio en un solo gen:
el gen de la fenilalanina hidroxilasa, un gen metabólico que convierte el aminoácido
L-fenilalanina a L-tirosina. ¿Por qué la ausencia de esta enzima causa este trastorno grave?
Esta información, esta información química, se propaga desde el nivel del gen al nivel de la persona.
El gen, una mutación en la fenilalanina hidroxilasa, conduce a la producción de productos tóxicos.
Estos productos tóxicos se acumulan en las neuronas y por eso, las neuronas, que tienen estructuras complicadas,
en este caso son más pequeños y más simples en su estructura, y muchos mueren.
Como resultado, el cerebro de estos niños tiene una función alterada,
y los resultados son otro comportamiento y trastornos médicos.
Por lo tanto, todo esto es una forma de toxicología, pero una vez que entendimos qué era el gen,
inmediatamente quedó claro que se trataba de algo que podría ser tratado,
porque la fenilalanina es una sustancia química que está presente en nuestra dieta.
Al simplemente limitar la cantidad de fenilalanina en la dieta de niños con PKU,
es posible limitar muchos de los efectos de este trastorno muy grave.
Así que intervenir a nivel ambiental puede conducir a grandes mejoras en la salud de estas personas.
Ahora, en la mayoría de los trastornos cerebrales que mencioné en la primera diapositiva, no podemos intervenir.
No conocemos los genes, así que no conocemos sus efectos en el cerebro,
y no tenemos nada tan simple como una solución dietética.
Este es nuestro objetivo: poder entender el cerebro lo suficientemente bien como para intervenir en cada
trastorno cerebral, ya sea a nivel genético, ambiental, celular o cerebral,
para tratar de mejorar el trastorno y las vidas de las personas que lo padecen.
Así que, ¿cuáles son las herramientas que podemos utilizar para comprender estos trastornos?
Bueno, creemos que estos múltiples trastornos y procesos del cerebro tienen un origen biológico,
y que, por lo tanto, al igual que todos los procesos biológicos, están bajo el control de nuestros genes.
Cuando miramos el genoma humano, descubrimos, para nuestra sorpresa, que aunque los humanos son únicos
y el cerebro humano es único, los genes humanos no son únicos.
La mayoría de los genes humanos, la inmensa mayoría, son compartidos con otros animales.
Sólo alrededor del 1% de todos los genes humanos pueden ser considerados únicos para el ser humano.
Otro 20% están presentes en todos los seres humanos y otros vertebrados, aunque no en animales más simples.
Casi la mitad son compartidos entre los humanos y los animales, incluyendo mariposas y caracoles y gusanos.
Una gran fracción adicional son compartidos incluso con los organismos unicelulares, como las levaduras.
Y finalmente, hay una gran fracción que se comparten incluso con bacterias.
En este gráfico, vemos que se puede comprender los genes al estudiarlos en organismos más simples,
tomando ese conocimiento y tratando de aplicarlo al complejo cerebro humano.
Ahora, ¿qué pasa con el cerebro? ¿Qué pasa con esta estructura tan compleja?
Muchos de Uds. que han visto imágenes del cerebro humano, como se muestra aquí en la parte superior...
Cuando vemos los cerebros de animales más simples, vemos que el cerebro humano ha evolucionado a partir
de ellos, gradualmente cambiando el tamaño y la colocación de regiones cerebrales comunes, y diversos animales
comparten ciertas regiones cerebrales, así que podemos estudiarlas en animales más simples, no sólo en humanos.
De hecho, podemos ver, cuando se compara el humano y el mono, lo similares que son.
Podemos ver en la rata y el ratón que algunas de las mismas regiones han cambiado de ubicación y tamaño.
Si comparamos el cerebro del tiburón, parece muy diferente en su estructura del cerebro humano que está abajo,
pero al comprender las regiones del cerebro, vemos que en el tiburón y el ser humano son bastante similares:
el tiburón tiene centros superiores de procesamiento y regiones que controlan el movimiento y el aprendizaje.
Por eso, podemos estudiar regiones cerebrales en diferentes especies para entender cómo funciona el cerebro.
¿Qué es lo que queremos saber sobre la conducta? ¿Cuáles son los principios de organización de la conducta?
Esto se estudia, tradicionalmente, a través de otra ciencia de la década de 1930, llamada neuroetología.
La neuroetología es el estudio del comportamiento animal, de los principios que subyacen al comportamiento.
Y una variedad de principios han surgido del estudio de los comportamientos de muchos animales.
Los voy a ilustrar aquí con algunos ejemplos coloridos.
Aquí, el trabajo de Niko Tinbergen con el pez espinoso se utilizó para establecer el principio de
que los animales tienen comportamientos estereotipados en respuesta a estímulos sensoriales:
tienen comportamientos innatos que ocurren en todos los individuos cuando encuentran ciertas características en
su entorno. Ahora, sus ejemplos de comportamientos innatos pueden incluir conductas de cortejo o agresión,
también incluirían cosas como los comportamientos de búsqueda de alimentos.
Otro principio que surgió de la neuroetología es que el cerebro no existe sólo para responder al mundo exterior.
El cerebro tiene sus propias unidades internas que organizan los comportamientos.
Un bello ejemplo de esto, a partir de la obra de Konrad Lorenz, es el hecho de que las aves recién nacidas,
como los patos y los gansos, tienen un impulso interno a juntarse con el primer objeto en movimiento que ven.
Ahora, normalmente esto sería su madre, a la que seguirían a lo largo de su niñez.
La madre entonces los llevaría a las áreas de alimentación adecuadas y los protegería del peligro.
Ahora bien, en este caso particular, estos gansos vieron primero a Konrad Lorenz cuando nacieron;
y lo siguieron en su jardín.
Este proceso de impresión y otros tipos de procesos especiales de aprendizaje
se observan con respecto a estos impulsos internos que manifiestan los animales.
Un tercer principio que surgió de la neuroetología es la importancia de la conducta social
y el hecho de que la conducta social está muy extendida entre los animales.
La demostración más dramática de esto fue la obra de Karl von Frisch, quien trabajó con las abejas,
insectos simples. Demostró que tinen formas de comunicación y comportamientos sociales muy elaborados.
Así que incluso los insectos pueden mostrar elaboradas estructuras sociales.
Por ejemplo, la danza que las abejas usan para indicar a las demás la presencia de alimentos.
O el uso de feromonas para interactuar entre sí y con la reina.
Voy a tratar de ilustrar estas clásicas preguntas de la neuroetología
en el contexto de la genética moderna y los métodos modernos del sistema nervioso,
para pensar en un marco de comportamiento que incorpore genes, neuronas y cerebros.
Este marco está aquí en forma de dibujo a la izquierda, una caricatura que aparece varias veces.
Pensamos en las señales ambientales como algo que conduce a la percepción, decisión y acción.
El lado izquierdo se refiere a cómo los animales generan respuestas innatas a una señal del medio ambiente.
Pero también hay que pensar que los comportamientos pueden generarse por los estados internos y la motivación,
y que las cosas como la memoria, por supuesto, van a modificar todos estos parámetros.
Voy a ilustrar cómo los genes afectan la parte derecha de la ecuación.
Hablaré de 3 temas diferentes hoy, utilizando ejemplos de animales para ilustrar que este marco de comportamiento
indica cómo los genes afectan a las neuronas, que afectan al cerebro, que afecta el comportamiento.
Y los tres ejemplos serán:
Un ejemplo, al lado izquierdo, es pasar de la sensación a la acción, y las respuestas innatas a señales ambientales;
el segundo será un ejemplo de la motivación interna, usando el ritmo circadiano y el sueño y como ejemplos;
y el tercero se abordará la variación que da lugar a comportamientos diferentes en diferentes individuos.
Ahora, en cada una de estas tres secciones, voy a hablar de una clase particular de genes, no porque es la
única clase de genes que afecta el comportamiento, sino porque es una clase importante
y sirve muy bien para ilustrar estos principios.
Son los genes que codifican receptores G acoplados a proteínas.
Los receptores G acoplados a proteínas se colocan en la superficie celular de las neuronas y células no neuronales.
Detectan estímulos fuera de la célula y difunden una señal al interior de la célula que produce cambios bioquímicos:
produce mensajeros secundarios de señales de transducción, como AMP cíclico o trifosfato de inositol.
Ahora, no voy a hablar de su señalización en detalle.
Lo que voy a señalar es que al transmitir señales del exterior de la célula al interior,
los receptores G acoplados a proteínas pueden interactuar con muchos sistemas que regulan el comportamiento.
Vamos a empezar aquí a la izquierda con los estímulos ambientales.
Los receptores G en las neuronas sensoriales son fundamentales para detectar olores, sabores y luz.
Al oler un asado, o probar una galleta, o ver a alguien caminando por la sala,
el primer evento que ocurre en el sistema nervioso es la activación del receptor acoplado a la proteína G
en una neurona olfativa, una célula de sabor, o un fotorreceptor.
Además de su importante papel en la detección de estímulos ambientales,
los receptores G del cuerpo detectan señales que pasan de una célula en el cuerpo a otra célula en el cuerpo.
Estas son las señales internas. Por ejemplo, la adrenalina:
los latidos rápidos del corazón y la transpiración que se produce cuando estás emocionado
suceden porque los receptores acoplados a la proteína G reconocen la adrenalina secretada en la sangre,
y les dicen a diferentes tipos de células que algo ha ocurrido y hacen que cambien su conducta.
La dopamina, una molécula pequeña que se usa para indicar la recompensa o la anticipación de la recompensa,
y está implicada en importantes procesos como la drogadicción,
también señala a través de receptores acoplados a la proteína G en neuronas que detectan esta molécula.
Voy a comenzar mi charla de hoy hablando sobre la respuesta a los estímulos externos y el sentido del olfato.
El sentido del olfato comienza con receptores acoplados a la proteína G en las neuronas olfativas de la nariz.
Grandes familias de estos receptores detectan diferentes productos químicos en el medio ambiente.
Diferentes neuronas expresan receptores distintos para detectar sustancias químicas diferentes; mi favorito de
todos los receptores de olor acoplados a la proteína G es una molécula llamada ODR-10, que detecta diacetilo,
un olor a mantequilla. ODR-10 es una molécula que se encuentra en el gusano nemátodo, Caenorhabditis elegans.
C. elegans, como se conoce, es un organismo que ha sido muy valioso para el estudio del sistema nervioso,
así como otros procesos biológicos porque es fácil de cultivar en el laboratorio y de manipular en un nivel genético.
C. elegans, que es sólo un milímetro de largo, detecta muchos olores diferentes
y responde a ellos, mostrando preferencias innatas por olores diferentes.
Por ejemplo, el olor de diacetilo es liberado por algunas de las fuentes alimenticias de C. elegans.
Por lo tanto, cuando C. elegans huele este olor, se aproxima, es atraído por el olor.
Por otro lado, cuando C. elegans huele ciertos tipos de olores tóxicos,
como la nonanona, es repelado por los olores y se aleja de ellos.
El diacetilo es detectado por ODR-10, el receptor acoplado a la proteína G que mencioné antes.
El receptor acoplado a la proteína G se expresa en un par de neuronas en la punta de la nariz del gusano, estas
azules aquí. Están expuestas al medio ambiente y detectan el diacetilo en el medio ambiente para iniciar el
comportamiento de preferencia de olores. Otro par de neuronas justo al lado, en rojo, detectan olores repulsivos.
Así que Uds. podrían pensar en ODR-10 como un gen para un comportamiento.
ODR-10 es sin duda necesario para la respuesta del gusano a diacetilo.
Por lo tanto, eso se ilustra aquí al comparar los paneles 1 y 2.
Un gusano de tipo salvaje o un grupo de tipo salvaje, cuando se coloca en un entorno con diacetilo,
rápidamente se acercará al diacetilo y se acumulará en la fuente de este olor delicioso.
Si el gen ODR-10 está ausente, si no hay un receptor, los animales ahora ignoran el olor.
Se dispersan al azar en todo el entorno, como si nada estuviera pasando.
Eso nos dice que ODR-10 es necesario para la detección del olor, pero hay una cuestión más importante, y es que:
¿cómo se pasa de la detección al proceso de la atracción?
¿Cómo se genera el comportamiento de enfoque?
Esto podría deberse a que el propio receptor de alguna manera condujo al animal a acercarse al olor.
Podría deberse a que el animal había aprendido sobre el olor.
O podría ser porque algo en la interacción del receptor y la neurona en la que se expresó fue importante.
Para probar estas hipótesis diferentes, Emily Troemel hizo un experimento
donde movió el receptor ODR-10 de su posición normal, en la neurona AWA,
a una localización anormal, en la neurona roja, AWB, que normalmente detecta repelentes.
Por lo tanto, esto se hizo usando una combinación de la tecnología transgénica y mutante,
que nos permite manipular el sitio de expresión de cualquier gen dentro de este animal.
Ella le preguntó si estos animales respondían a diacetilo,
y lo hicieron, pero respondieron inadecuadamente.
Fueron repelidos por diacetilo en lugar de ser atraído.
Mover el receptor a una célula implicada en la evitación transformó el comportamiento de atracción a evitación.
Este experimento nos dice que las neuronas son las que determinan si una respuesta es atractiva o repulsiva,
que las neuronas sensoriales codifican las respuestas de comportamiento.
Están empezando el proceso anatómico de generar diferentes respuestas innatas.
La neurona azul AWA codifica las respuestas de aproximación,
y los receptores expresados en esta neurona impulsarán la atracción.
La neurona roja AWB codifica respuestas de rechazo,
y los receptores expresados en esta neurona impulsarán repulsión.
Este ejemplo de comportamiento innato es de un animal muy simple, pero al ascender en la escala evolutiva,
vemos que se aplican principios similares en los sistemas nerviosos más complejos, incluyendo el de los mamíferos.
Por ejemplo, a los mamíferos les gustan los alimentos dulces o con aminoácidos que contienen nutrientes valiosos.
Los mamíferos evitan las toxinas y alcaloides, las perciben como amargas.
El trabajo de Charles Zuker, Nick Ryba y sus colegas ha demostrado que estas respuestas mamíferas al sabor
funcionan según exactamente el mismo principio que las respuestas de atracción y evitación en los gusanos.
Hay diferentes tipos de células del gusto en la lengua:
Las células gustativas T1R detectan estimulantes atractivos del gusto, las T2R detectan compuestos amargos.
Cada uno expresa ciertos receptores acoplados a proteínas G que detectan estas moléculas en su dieta.
Ahora, para preguntar si las células pueden conducir estos comportamientos innatos, programados,
los laboratorios de Zuker y Ryba hicieron el siguiente experimento:
tomaron un receptor llamado RASSL. Es un receptor que no se encuentra en la naturaleza; es diseñado en el
laboratorio y detecta un compuesto que no se encuentra en la naturaleza, sino sólo en el laboratorio.
Pusieron el receptor RASSL en las células T2R, que detectan compuestos amargos,
o lo pusieron sobre las células T1R que detectan compuestos dulces, y preguntaron a los ratones:
¿qué piensas de este ligando RASSL?
Ratones ingenuos que nunca han visto un ligando RASSL no responden a él de una manera u otra,
pero si tienen este receptor en las células amargas, rechazan el ligando RASSL; lo perciben como amargo.
Y si tienen este receptor en las células dulces, beben el ligando; lo perciben como dulce.
Así que nuestra aceptación básica de lo dulce y nuestro rechazo de lo amargo se codifica por las vías nerviosas,
y esta idea se intuyó hace cientos de años por el filósofo y matemático francés, René Descartes,
que en esta ilustración aquí demostró que una persona que pone el pie cerca del fuego
generaría una señal nerviosa por una vía natural que haría que quite el pie del fuego.
No tuvieron que pensar en este estímulo, no tuvieron que aprender acerca de este estímulo,
tenían una vía anatómica para una preferencia innata que les dijo que este fuego estaba demasiado caliente.
Por eso, al comprender los genes, las neuronas y los cerebros,
podemos ver el comienzo de un principio sobre cómo emergen los comportamientos,
y en particular cómo los comportamientos innatos están integrados en un sistema nervioso
para ayudar a un animal responder sensatamente a su entorno, desde el momento de nacimiento.
Volviendo a nuestro marco de comportamiento, ahora podemos ver qué sucede al lado izquierdo de esta figura,
cómo las señales ambientales y la percepción pueden llevar a acciones distintas al propagar información mediante
diferentes partes del sistema nervioso. Vamos a pensar ahora en el lado derecho de este diagrama,
y pensar acerca de estados internos que pueden motivar el comportamiento.
Por eso, voy a hablar de los importantes estados internos de sueño y vigilia.
El sueño es una de las actividades importantes que hacen los seres humanos y los animales.
Los humanos duermen unas ocho horas al día, generalmente por la noche.
Algunos animales duermen en la noche, algunos durante el día, pero al examinar los demás animales, vemos que
incluso animales simples como las moscas de fruta pueden mostrar comportamientos similares al sueño y la vigilia.
Podemos ver esto sólo al controlar sus niveles de actividad:
si miramos una mosca de fruta en la luz o en la oscuridad,
vemos que se mueven mucho durante la luz y descansan durante la oscuridad.
Curiosamente, si transferimos una mosca de fruta de los ciclos de luz-oscuridad a la oscuridad constante,
se ve que ella todavía sigue un ritmo de 24 horas.
Se mueve durante aproximadamente 12 horas y luego descansa durante aproximadamente 12 horas.
Esto indica que tiene un ritmo biológico interno, que se llama el "reloj circadiano".
Seymour Benzer y Ron Konopka decidieron buscar los genes que afectan el reloj circadiano de las moscas de fruta,
y lo hicieron al buscar moscas de fruta cuyo ciclo de 24 horas era anormal,
y fueron capaces de identificar muchas clases de moscas de fruta mutantes con alteraciones.
Moscas de fruta, por ejemplo, que no tenían ritmo en absoluto,
que volaban o de repente se quedaban sentadas durante el día y la noche.
Además, moscas de la fruta que tenían un ciclo corto; cuando se las colocaba en una oscuridad constante,
en lugar de seguir un ciclo de 24 horas, seguían un ciclo de hasta tan sólo 19 horas.
Y a la inversa, moscas de la fruta cuyo ciclo es largo,
en vez de seguir un ciclo de 24 horas, seguían un ciclo de 28 horas o más.
Así que Uds. pueden pensar en estas 19 horas como "madrugadores"
y estos chicos de 28 horas como las moscas a quienes les gusta trasnochar.
Sorprendentemente, estas tres mutaciones afectan a un solo gen.
Había un gen que, debido a los diferentes tipos de cambios en su actividad,
bien podría interrumpir completamente el ritmo, hacerlo más corto o más largo.
Eso señaló que este gen debe tener un papel clave en la determinación del funcionamiento del reloj circadiano,
y este gen se denomina "per", por "período".
Varios estudios moleculares de laboratorios diferentes ha llevado a la elucidación de este reloj circadiano.
De hecho, el gen per es un elemento importante del reloj circadiano,
pero existen otras moléculas que están implicadas también.
Estas moléculas funcionan dentro de la célula para regular los patrones de expresión de genes
y regulan mutuamente la expresión génica a través de un bucle de realimentación negativa.
Por lo tanto, el bucle de realimentación funciona así: durante la noche,
un factor de transcripción denominado "reloj" conduce la expresión del gen per, identificado en ese
examen de mosca anterior. Temprano en la noche, per es inestable,
pero con el tiempo se vuelve más y más estable y se acumula.
Su acumulación durante la noche hace que llegue con el tiempo a niveles suficientes,
para que pueda entrar en el núcleo temprano en el día.
Cuando per entra en el núcleo, lo que hace es inhibir el gen de reloj que lo activa.
Bueno, con el tiempo eso significa que per se va a disminuir de nuevo
porque el gen reloj ya no es importante para su transcripción.
Por eso, mientras avanza el día, per se vuelve menos activo y el reloj se activa de nuevo,
así que por la noche, el reloj puede volver a hacer per.
Este bucle de retroalimentación entre estos reguladores transcripcionales y otros reguladores que determinan
sus niveles es similar desde las moscas a los seres humanos.
En los núcleos de las células están los mismos tipos de reguladores transcripcionales que oscilan
según los mismos patrones entre la noche y el día, como se observa en la mosca de la fruta.
¿Cómo afectan estos genes nuestro comportamiento?
¿Por qué estamos activos en diferentes momentos?
En los seres humanos, aunque muchas células tienen estos genes reloj y sus propios relojes circadianos,
hay regiones específicas del cerebro donde estos genes reloj son importantes para dominar el comportamiento.
Estas regiones del cerebro están enterradas profundamente dentro del cerebro en un área llamada el hipotálamo,
y en particular, en una región del hipotálamo llamada el núcleo supraquiasmático.
Esto es lo que podríamos considerar como el "reloj maestro".
Los genes reloj en el núcleo supraquiasmático regula la fisiología y el comportamiento de los animales.
Tenemos aquí el per y el gen reloj que oscila en una región del cerebro,
para afectar entonces el resultado a nivel de todo el organismo.
Per y reloj fueron descubiertos inicialmente en moscas y ratones, pero sorprendentemente,
en los seres humanos, los mismos genes pueden llevar a cambios en el comportamiento humano.
Así que hay un trastorno del sueño llamado "síndrome de fase avanzada del sueño"
donde la gente tiene algo que podríamos considerar como un comportamiento madrugador extremo.
Se levantan más temprano cada mañana, no pueden trasnochar, siempre se duermen.
Estas personas tienen mutaciones en los genes per que provocan que su reloj corra demasiado rápido.
En lo profundo de su hipotálamo, piensan que el día tiene sólo 22 horas de duración en lugar de 24
y ninguna cantidad de control consciente puede ayudar a regular la totalidad de su comportamiento.
Así que si el hipotálamo mantiene un reloj, debe regular muchos otros comportamientos también.
¿Cómo transforma esta información en diferentes tipos de comportamientos?
Bueno, de nuevo, centrándose específicamente en el sueño, me gustaría contarles sobre
un trastorno humano, un complejo y fascinante trastorno del sueño, llamado "narcolepsia con cataplejía".
En la narcolepsia con cataplejía, se puede pensar que el estado de sueño "invade" el estado de vigilia.
Así que las personas con este trastorno tienden a dormirse enseguida, y en momentos inadecuados.
Tienen alucinaciones cuando están despiertos, a veces porque están soñando cuando están despiertos;
una respuesta apropiada al sueño aparece mientras están despiertos.
Pueden perder su control muscular muy pronto,
así que sus cuerpos se relajan en la misma forma en que se relajan Uds. cuando están dormidos.
Esto sucede a veces por emoción.
Ahora, se sabía muy poco acerca de la biología de la narcolepsia humana
hasta que algunas personas notaron que sus perros tenían un trastorno muy parecido a la narcolepsia humana,
que se quedaban dormidos inapropiadamente y que a veces se colapsaban cuando estaban emocionados.
Emmanuel Mignot, quien estudió estos perros, pudo rastrear
los cambios genéticos que causan que estos perros tengan un comportamiento de sueño-vigilia anormal.
Encontró que estos perros tenían una deficiencia de un químico particular del cerebro llamado hipocretina,
que da señales a través de un receptor acoplado a la proteína G, llamado el receptor hipocretina-2.
Construyendo a partir de este descubrimiento y otros similares en el ratón,
pudimos descubrir que el mismo sistema biológico está implicado en la narcolepsia-cataplejía humana,
igual al sistema involucrado en el trastorno de perro y en el trastorno de ratón.
Por lo tanto, hay neuronas en el cerebro que hacen hipocretina.
En los pacientes humanos con narcolepsia y cataplejía, estas neuronas típicamente se pierden por la destrucción
autoinmune, que conduce a la pérdida de este péptido.
Los ratones mutantes, que no describí, que también sufren de narcolepsia,
tienen un defecto en el gen mismo de hipocretina.
El perro mutante que sí les describí, estos perros raros que sufren de narcolepsia,
tienen defectos en el receptor hipocretina-2.
Entonces, ¿qué es este receptor acoplado a la proteína G y cuál es la señal que detecta?
La señal que detecta es algo que se llama un neuropéptido,
un péptido hecho por una neurona para comunicarse con otras neuronas.
Los neuropéptidos representan una de las tres formas en que las neuronas se comunican.
Así que las neuronas pueden comunicarse unas con otras en las sinapsis,
mediante la transmisión química rápida que hace que se exciten o inhiban entre sí a nivel local y fuertemente.
Pueden comunicarse entre sí a través de conexiones eléctricas, o uniones de hueco.
Y pueden comunicarse entre sí a través de estos neuropéptidos secretados.
Ahora, los neuropéptidos, como transmisores clásicos, son secretados por una neurona
y afectan a otra, pero tienen ciertas diferencias.
Los transmisores clásicos son muy rápidos, pero los neuropéptidos son más lentos.
Los transmisores clásicos actúan en una sinapsis, pero los neuropéptidos pueden actuar a lo lejos...
pueden transmitir información de una parte del cerebro a otra.
Mientras que hay sólo unos pocos transmisores clásicos que se utilizan una y otra vez,
hay muchos neuropéptidos, así que los neuropéptidos individuales, como la hipocretina,
pueden tener funciones más específicas, como la regulación del sueño y la vigilia.
Cuando nos fijamos en el comportamiento del sueño y su regulación por hipocretina, vemos que
en el cerebro humano, con sus miles de millones de neuronas, sólo hay 2000 neuronas productores de hipocretina.
Estas son las neuronas que se requieren para impedir que el sueño invada el estado de vigilia.
Están en la parte profunda del hipotálamo y están estrechamente relacionadas con las neuronas que conducen
el reloj circadiano, por lo que el reloj circadiano en el hipotálamo se comunica con otras neuronas en el hipotálamo
que impulsan las distintas funciones asociadas con el reloj circadiano, como el sueño y la vigilia.
Estas neuronas transmiten la información en todo el cerebro a regiones involucradas en el sueño y la vigilia,
en parte mediante el envío de largos procesos a diferentes regiones, y en parte debido
a que sus productos de neuropéptidos en realidad pueden difundirse a cierta distancia del lugar de producción.
Así que el sueño es una conducta generada internamente que se entiende en el contexto de moléculas para el
reloj circadiano, la hipocretina, circuitos que regulan el reloj circadiano e interactúan con las neuronas productoras
de hipocretina, y también en términos del cerebro y el comportamiento de todo el animal.
Así que éste es un ejemplo de un estado interno y una motivación de la conducta.
En mi último ejemplo de un marco de comportamiento,
voy a hablar de la conducta social como motivación para el comportamiento.
Ahora, el comportamiento social es una característica de todos los animales.
Todos los animales deben interactuar con otros miembros de su especie en ciertos momentos clave,
por ejemplo, durante los comportamientos de apareamiento que se requieren para la reproducción.
Pero el comportamiento social, aunque es común entre los animales, también es diferente en diferentes animales,
de modo que, por ejemplo, los animales reconocen a su propia especie, pero no a otras especies.
Asimismo, animales de diferentes especies se comportan de maneras diferentes en sus contextos sociales.
Por otra parte, incluso dentro de la misma especie, los animales muestran diferentes comportamientos sociales
dependiendo de cosas como su edad, sexo, estado reproductivo y los de los organismos a su alrededor.
Así que éste es un ejemplo de un comportamiento que muestra una variabilidad, no sólo constancia.
Un buen ejemplo de la variabilidad del comportamiento social se ilustra el comportamiento de los roedores,
que a veces se llaman los roedores polígamos y monógamos.
Se trata de dos tipos diferentes de roedores, que se llaman topillos.
Si los encontraran, se verían todos muy similares, como lo demuestran estos diferentes tipos de fotografías.
Sin embargo, si se examina su comportamiento, se vería que estos animales tienen estrategias sociales
muy diferentes. Los topillos del bosque son polígamos.
Estos topillos son en gran medida solitarios en su estilo de vida.
Los solteros se aparean brevemente y luego se dispersan.
Hay una atención materna muy limitada hacia los hijos y ninguna del lado paterno.
También difieren en otros comportamientos sociales:
no son territoriales y no son agresivos.
A cambio, los topillos de las praderas van a formar vínculos de pareja que van a durar toda la vida
de un macho y una hembra después de un solo apareamiento.
Viven en grandes colonias, las madres cuidan muy bien a los cachorros y también lo hacen los padres...
demuestran el cuidado paternal de sus hijos.
Además de su vinculación de parejas, también muestran un comportamiento territorial y agresivo,
distinguiendo los de su propio grupo de los de otros grupos.
Por lo tanto, estos roedores estrechamente relacionados nos dan una manera de pensar en qué tipo de cambios
genéticos podrían evolucionar para permitir que estas dos especies tengan comportamientos sociales diferentes,
y ésa ha sido la misión de Tom Insel, Larry Young y sus colegas de la Universidad de Emory.
Lo que encontraron es que estas diferencias en los comportamientos sociales
están relacionadas con las funciones de otros neuropéptidos importantes en el cerebro de los mamíferos.
En los mamíferos, el comportamiento social es regulado por dos neuropéptidos relacionados
llamados "oxitocina" y "vasopresina".
La oxitocina está fuertemente implicada en conductas maternas,
así como ciertas formas de la fisiología materna, como la enfermería.
La vasopresina se relaciona con comportamientos masculinos.
Cada uno de estos péptidos existe en el cerebro,
cada uno tiene sus propios receptores especializados que lo detectan.
¿Cuál es la diferencia en estos sistemas entre los topillos polígamos y los monógamas que les permite comportarse
de manera diferente? Bueno, ambos tienen la oxitocina y la vasopresina,
y ambos tienen receptores para la oxitocina y la vasopresina.
Así que lo diferente no es la existencia de estos genes.
En cambio, la forma en que estos genes están desplegados en el cerebro
es diferente en las especies que muestran comportamientos diferentes.
La diferencia entre los topillos monógamos y polígamos se nota cuando se examina
dónde los receptores de oxitocina y vasopresina se han desplegado en el cerebro de los animales.
Esta diapositiva muestra secciones transversales de los cerebros de topillos monógamos y polígamos.
Estos son los dos machos, y son secciones de la misma ubicación del cerebro.
Los colores brillantes y los verdes, rojos y amarillos
ilustran lugares donde el receptor de vasopresina, V1, está expresado.
Lo evidente es que, si bien estas dos especies tienen el receptor de la vasopresina,
utilizan el receptor de la vasopresina en diferentes regiones del cerebro.
El topillo monógamo, aquí en la parte superior, expresa el receptor de vasopresina en las regiones implicadas en la
recompensa y la presencia de este receptor gratificante ayuda al topillo a generar
una asociación positiva con su pareja, promueve la formación de un vínculo de pareja.
El topillo polígamo, que se muestra en el fondo, sí expresa un receptor de vasopresina,
pero lo expresa en regiones del cerebro que no permitirían a este animal formar un recuerdo gratificante.
Por eso, la utilización de estos receptores en diferentes regiones del cerebro
provoca diferentes tipos de asociaciones y comportamientos.
Por lo tanto, volvamos al marco del comportamiento.
He tratado de ilustrar con ejemplos cómo podemos mirar los comportamientos interesantes entre diferentes
animales y también los comportamientos compartidos por diferentes animales, y pensarlos en el contexto de los
genes, el cerebro y el comportamiento. Nuestro reto ahora como neurólogos es preguntar cómo estos procesos
(percepción del medio ambiente, toma de decisiones, acción, memoria, estados internos y motivación)
se refieren a las funciones de los genes diferentes;
cómo esos genes se relacionan con las funciones, el desarrollo y la flexibilidad de las diferentes partes del cerebro;
y cómo esos sistemas cerebrales trabajan juntos para generar el comportamiento de un animal, y en última
instancia, de un ser humano. Gracias.