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Bienvenidos a la segunda parte de mi serie de conferencias. Cuando terminamos la primera conferencia
estábamos hablando de si podría haber factores ambientales
que podrían cambiar el nivel de hormonas presentes en el gusano
que luego cambiaría la actividad del sistema de la insulina/IGF-1,
lo cual daría lugar a una vida útil más larga.
Y hablamos de la posibilidad o probabilidad de que
la respuesta a la restricción calórica,
es decir, comer menos de lo que se quiere comer, es en realidad
mediada al menos en parte por esta vía de insulina/IGF-1 en algunos animales.
Ahora lo que voy a hacer es contarles una
cosa muy interesante que descubrimos,
y es que en C. elegans la percepción sensorial
regula la vía de insulina/IGF-1.
En otras palabras, algo que el gusano
huele o come está afectando su vida útil.
Por lo tanto, permítanme presentarles primero el aparato sensorial del gusano.
Esta es la cara bonita de C. elegans.
Uds. pueden ver sus labios aquí. Cuenta con seis labios. Aquí.
Y lo que ven es...¿ven aquí? Hay un pequeño orificio nasal.
Hay otro aquí.
Esta es la nariz del gusano y aquí es donde están las neuronas sensoriales.
Aquí pueden ver las neuronas sensoriales.
Aquí están las terminaciones. Así que aquí está la parte exterior, aquí.
Y ésta es la interior. El gusano está ahora de pie,
por lo que su cabeza está arriba y su cola está abajo.
Y ven estas neuronas sensoriales aquí. Estas son las terminaciones.
Así pues, estas neuronas pequeñas permiten a los gusanos oler
y sentir el sabor de las cosas que están en el medio ambiente.
Y los gusanos se mueven hacia las cosas que les gustan, como el azúcar,
y lejos de las cosas que no les gustan, como el ajo.
Pero lo que hemos descubierto en nuestro laboratorio es que las mutaciones
que inhiben al gusano oler o sentir sabores
tan bien como siempre amplían la vida útil del animal.
Así que lo que vemos aquí en esta diapositiva son las curvas de vida útil
de nueve mutantes diferentes. Cada mutante es
defectuoso en un gen que codifica una proteína
que se requiere para la percepción sensorial.
Pueden ver que todos los mutantes de larga vida están en rojo. ¿Los ven?
Son de larga duración. Una cosa que deben saber es que
estos gusanos no están calóricamente restringidos.
Están comiendo todo lo que quieran.
Se alimentan de una gran cantidad de comida, tanta como consumen los gusanos normales.
Y si calóricamente restringimos un gusano, se retrasa su reproducción,
pero estos gusanos no tienen una reproducción atrasada.
Así que no están calóricamente restringidso, pero están viviendo más tiempo.
Por lo tanto, también encontramos que podemos cambiar los genes que...
todas estas curvas de vida útil que les estoy mostrando aquí
son de las esperanzas de vida de los gusanos con genes defectuosos
que son necesarios para las estructuras de estas neuronas.
Pero también encontramos que podemos hacer mutaciones
o genes knock-down cuyas proteínas son en realidad
receptores específicos quimiosensoriales, proteínas que se ubican
aquí, en la punta de estas neuronas
con un extremo en el exterior y el otro dentro de la neurona.
Derribar ese tipo de proteínas también podría aumentar la vida útil.
Así que éste es nuestro modelo. No voy a entrar en todos los detalles.
El modelo es el que hay en el medio ambiente:
lo que los gusanos huelen o los sabores que perciben están afectando su vida útil.
Y pensamos que por lo menos parcialmente esto funciona
mediante la regulación de la actividad de la vía de insulina/IGF-1.
Ahora, ¿por qué pensamos eso? En primer lugar, les dije antes
que si se inhibe la actividad del receptor de la hormona DAF-2
o la actividad de esta vía en varios lugares, los gusanos viven mucho,
y tienen que tener DAF-16, el factor de transcripción,
para vivir mucho tiempo.
Y encontramos que DAF-16 también es requerido
para que estos mutantes sensoriales vivan mucho.
De hecho, si hacemos una mutación que afecta solamente
una proteína justo aquí, en la punta de la nariz del gusano,
la proteína DAF-16 se acumula en todos los núcleos
de todas las células en el animal. Es increíble.
Además, si tomamos un mutante de DAF-2 que ya ha viviendo mucho
y hacemos cambios en estos genes sensoriales, los gusanos no pueden vivir por más tiempo.
Así que éste es nuestro modelo. El modelo es que
los cuerpos celulares de estas neuronas sensoriales,
que se muestran aquí, contienen la hormona.
Y es así. Sabemos...C. elegans tiene alrededor de 30 o 35 genes
que codifican la insulina y el IGF 1-como proteínas
y muchos de ellos se expresan en estas neuronas.
Entonces, la idea es que hay algo en el ambiente
que regula la actividad o la liberación de estas hormonas.
Por ejemplo, la idea es que cuando los gusanos
están en su entorno normal,
estas hormonas se liberan rápidamente
y se unen al receptor y aceleran el envejecimiento.
Pero cuando hacemos una mutación que baja la actividad
de esta vía al afectar estas neuronas sensoriales,
entonces hay menos hormona y menos actividad en el receptor
así que los gusanos viven más tiempo.
Ese es nuestro modelo.
Así que ahora estamos preguntando...es inteligente, diría yo.
Es inteligente. Se me olvidó decir eso.
Lo que los gusanos parecen estar haciendo, posiblemente,
es responder por adelantado a un entorno cambiante.
Como Uds. se podrán imaginar, la restricción calórica prolonga la vida útil
pero para que eso suceda hay que realmente tener hambre.
Pero si sólo tienes que oler o saborear la diferencia,
podrías obtener una ventaja inicial en responder a un ambiente pobre.
Bueno, la pregunta es, ¿cuáles neuronas influyen en la duración de la vida?
Hay dos modelos posibles que podemos imaginar.
Uno es que una neurona o un par de neuronas, una en cada fosa nasal,
afectan la vida útil y eso es todo.
La otra posibilidad es que todas esas neuronas en las fosas nasales están afectando la vida útil.
Cada una de ellas...hay 12 en cada una, así que cada neurona tendría
aproximadamente una doceava parte de la cantidad total del efecto.
Decidimos ver cuál era el caso o si tal vez había
una tercera posibilidad al cambiar...
decidimos hacer esto matando las neuronas individuales con un láser.
Y lo que encontramos fue realmente interesante.
Descubrimos que la muerte de una neurona gustativa
extiende la vida útil del animal. Así que dejen que les enseñe cómo lo hicimos.
Esta es una foto de una parte aquí...es en realidad la garganta del gusano.
La nariz está aquí en esta región.
Y es aquí donde están los cuerpos celulares.
Así que podemos tomar un láser y apuntarlo a una célula particular y matarla.
Y podemos hacer eso en un montón de animales y luego ver si los animales viven más tiempo.
Descubrimos que si matamos esta célula un particular,
viven mucho, como se puede ver aquí en verde.
Y lo que encontramos fue lo siguiente.
Que si matamos una neurona gustativa diferente
llamada J, que se encuentra justo allí,
junto a la primera (matamos las das), no pueden vivir por más tiempo.
Bueno, ¿no es interesante? Aquí tenemos una neurona que promueve la longevidad
y otra que la inhibe.
Así que aquí hay otra manera de decir lo que ya les dije.
Si matamos esta neurona gustativa, tenemos una larga vida útil.
Si matamos esa misma neurona gustativa más la J,
podemos vivir una vida normal. Tenemos una esperanza de vida normal.
Ahora, también hay neuronas que median en la respuesta a los olores.
Así que podemos...a los olores, son las neuronas olfativas. Así que podemos matar esas neuronas también.
Así que si matamos una de estas neuronas olfativas, en muchos casos, los gusanos viven más tiempo.
Y de hecho, si matamos una neurona gustativa y otra olfativa,
ambas en el mismo animal, entonces viven por más tiempo.
Entonces ¿qué sucede si tomamos a un animal y matamos una neurona olfativa
además de esta neurona J?
La neurona olfativa más la J. ¿Tenemos una duración normal,
como cuando matamos la neurona gustativa más la J?
¿O tenemos una larga vida útil? La respuesta es que tenemos una larga vida útil.
OK, matar la J puede afectar la vida de un animal que carece de
la neurona gustativa, pero no de un animal que carece de la neurona olfativa.
En otras palabras, J está hablando con esta neurona, pero no con ésa.
¿Lo ven? Están teniendo pequeñas conversaciones privadas entre sí.
Así que esto es realmente interesante. También descubrimos que si matamos
ciertas otras neuronas, no pasa nada.
Así que parece que ninguno de los dos modelos es correcto.
No es que importe una sola neurona,
pero tampoco es el caso que todas las neuronas tengan la misma función.
Parece que hay mucha discriminación sensorial
sucediendo en el cerebro de este gusano que está afectando su vida útil.
Por lo tanto, estos resultados y otros que no tengo tiempo para
describir sugieren que el tiempo de vida de C. elegans es
influido por su percepción tanto de los compuestos solubles
que prueba como de los compuestos volátiles que huele en el ambiente.
Así que por supuesto siempre nos preguntamos:
si el olfato y el gusto afectan a la vida de los gusanos,
¿es cierto para otros organismos también? Muy recientemente se ha demostrado que...
bueno, voy a llegar a los humanos en un minuto.
Muy recientemente se ha demostrado que la mosca de la fruta, Drosophila,
que su vida también está regulada por la percepción sensorial.
En otras palabras, si cambiamos la capacidad olfativa de la mosca, puede vivir más tiempo.
Entonces, ¿qué pasa con los seres humanos? No lo sé.
Y es aterrador pensar que algo que olemos o comemos
podría afectar nuestra vida útil. Pero voy a dejarlos a Uds. con un solo pensamiento,
y es que si comen algo,
los niveles de insulina suben. Sin embargo, si también huelen la comida
que están comiendo, los niveles se elevan aun más.
Bueno, y ¿qué pasa con la reproducción y la crianza?
Es una pregunta fascinante y de gran interés para los biólogos evolutivos
y para todos.
¿Cuál es la relación entre la longevidad y la reproducción?
Ya mencioné en la primera conferencia de esta serie
que no hay una disminución necesaria
en la reproducción para que los mutantes DAF-2 vivan mucho tiempo.
De hecho, ahora hay una gran cantidad de mutantes de larga vida
que tienen aun más progenie de lo normal.
Así que no tiene por qué haber una relación directa
entre la duración de la vida que tienes
y el número de hijos que puedes tener, lo cual es bueno.
Sin embargo, debo decirles que si se baja mucho la actividad
del receptor de DAF-2,
entonces se obtiene un gusano de larga vida que tiene menos descendencia.
Por eso, el mismo gen, el gen DAF-2, controla tanto la reproducción como el envejecimiento.
Pero pueden ser separados.
En otras palabras, si simplemente bajamos el nivel del gen un poco,
los gusanos viven y se reproducen perfectamente. Si lo bajamos un poco más,
entonces aún viven mucho tiempo, pero ahora tienen problemas reproductivos.
Así que ahora hemos hablado en realidad de tres cosas que hace este gen:
controla la reproducción, el crecimiento y el envejecimiento.
Ahora lo que quiero decirles es algo realmente interesante
sobre el sistema reproductivo y el envejecimiento.
Resulta que el sistema reproductivo
realmente controla el envejecimiento del gusano.
Pero para explicárselo, primero tengo que presentárselo.
Así que lo que vemos aquí es el sistema reproductivo del gusano
cuando acaba de nacer de un huevo.
Tiene cuatro células. Estas dos células azules aquí dan lugar a la línea germinal.
Y estas dos células verdes, aquí, dan lugar a tejidos somáticos reproductivos
como el útero, el ovario y así sucesivamente.
Bueno, lo que encontramos hace algunos años fue que la eliminación de la línea germinal,
de nuevo con un láser, amplía la vida útil.
Así que aquí en *** se ve un gusano normal y en azul que se ve la vida útil
de un gusano que no tiene células germinales
y viven mucho más tiempo.
Es increíble, el 60% más. Así que se podría pensar,
bueno, ¿están viviendo mucho tiempo porque son estériles?
Pero, ése no es el caso y lo sabemos porque
si tomamos un láser y matamos las cuatro células,
ellos no viven mucho tiempo y ahora tienen una esperanza de vida normal.
Así que siguen siendo estériles, pero no viven mucho tiempo.
Lo que esto significa es, entonces, que tanto las células germinales
como las somáticas están afectando la vida útil.
Así que tenemos una nueva vía de señalización aquí:
desde el sistema reproductivo al resto del animal.
Las células germinales, estas dos células azules, de alguna manera
están haciendo algo que inhibe la longevidad porque
cuando matamos las células germinales, los gusanos viven más tiempo.
Por otro lado, las células verdes están haciendo algo que promueve la longevidad
porque cuando las matamos, entonces se acorta la esperanza de vida.
Bueno. Así pues, tenemos de alguna manera efectos iguales y opuestas aquí.
Por lo tanto, las células germinales están más o menos a cargo de todo. Es realmente interesante.
Las células germinales están dando lugar a la siguiente generación.
Se convierten en la siguiente generación,
pero también controlan el envejecimiento del cuerpo del animal.
Así que están a cargo de todo.
Se podría decir, bueno, ¿por qué pasa eso?
¿Por qué un animal que carece de células germinales puede vivir mucho tiempo?
¿No parece un poco extraño?
Pensamos, bueno, ¿por qué habrá evolucionado
un sistema como éste?
Y nuestra idea favorita es la siguiente:
tal vez el hecho de que las células germinales controlen
el envejecimiento del cuerpo permite que el animal coordine
el proceso de envejecimiento con la reproducción.
Bueno. Obviamente es importante que un animal se reproduzca cuando está en su mejor momento.
Por lo tanto, vamos a ver qué pasaría, de acuerdo a este modelo,
si algo le sucediera a las células germinales.
Por lo tanto, supongamos que el desarrollo de las células germinales se retrasó de algún modo.
Bueno, entonces el animal también se reproduce más tarde.
Su producción de progenie sería retrasada.
Quizás esto les preocupa a Uds.. Se podría pensar, "espero que el
gusano no sea demasiado viejo para tener descendencia".
Pero no sería así porque también se hace más lento el envejecimiento del cuerpo.
Por lo tanto, eso mantendría al animal en su mejor momento cuando está listo para producir descendencia.
Se ve cómo este sistema podría potencialmente permitir que el animal coordine
dos cosas muy importantes que tiene que hacer: su tasa de envejecimiento y la de reproducción.
Bueno, ¿cómo prolonga la vida la eliminación de la línea germinal?
Bueno, ese mismo factor de transcripción DAF-16/FOXO
es necesario porque en animales que carecen de ese gen,
si matamos las células germinales, los gusanos no viven mucho tiempo.
Todavía tienen una esperanza de vida normal.
Así que DAF-16 está involucrado. No voy
a entrar en todos los detalles porque no tengo tiempo.
Pero lo que les diré es que la eliminación de las células germinales activa
otro tipo de vía hormonal, una vía hormonal de esteroide.
Estas vías hormonales activan DAF-16, el cual extiende la vida útil.
Este es el trabajo de dos laboratorios: el laboratorio de Antebi,
que ha descubierto una hormona esterol llamada ácido dafacrónico
que actúa en esta vía, y el laboratorio de Etienne Baulieu
en colaboración con el nuestro, cuyo trabajo implica
en esta vía a una hormona esteroide diferente, la pregnenolona.
Bueno, entonces ¿qué pasa ahora si tomamos a un gusano y cambiamos tanto el gen DAF-2
como el sistema de señalización reproductivo en el mismo animal?
Lo que obtenemos es algo bastante sorprendente.
Tenemos un animal que vive 6 veces más de lo normal.
Los gusanos normales en este experimento tienen una vida útil de 20 días en promedio.
Estos gusanos vivieron 126 días. Y lo que es realmente espectacular
es que se mantienen jóvenes y sanos por un tiempo muy largo.
Esta es una película de estos gusanos cuando tenían 144 días de edad.
Y se puede ver que se están moviendo.
Si Uds. piensan de nuevo en la diapositiva...la película que les mostré
al inicio de este ciclo de conferencias...
recuerden a los gusanos que tenían 13 días de edad, que estaban tirados allí,
en el hogar de ancianos. Estos animales son 10 veces más viejos,
y todavía están en movimiento.
Por lo tanto, es absolutamente notable que se pueda hacer esto,
que se pueda hacer algunos cambios muy pequeños
y prorrogar por seis veces la esperanza de vida, es simplemente increíble.
Y realmente te hace...esto es como si la gente viviera hasta los 500 años.
Así que realmente nos hace preguntar qué es posible.
No estoy diciendo que la gente pudiera vivir hasta los 500 años. Yo no lo sé. Nosotros tampoco
Pero, en términos humanos, así sería y están en el campo de golf.
Bueno, y ¿qué hay de los mamíferos?
¿Podría el sistema reproductivo afectar la vida útil de los mamíferos?
Lo hace. El laboratorio de Gary Anderson y Jim Carey han demostrado,
esos dos laboratorios han demostrado
que si tomamos un ratón y le quitamos
sus propios órganos reproductivos, el ratón hembra,
y lo dejamos envejecer y luego introducimos
los tejidos reproductivos de un ratón joven en un ratón viejon
el ratón receptor viejo vive más tiempo.
En otras palabras, por la incorporación de tejidos reproductivos jóvenes,
un ratón viejo extiende la vida útil de otro.
Es increíble porque de alguna manera el sistema reproductivo está enviando señales
al resto del cuerpo, diciéndole que no envejezca tan rápido.
No sabemos en absoluto cómo funciona o si está
relacionado con el sistema que les he descrito.
Sin embargo, es muy bueno, porque es el sistema reproductor.
Así que ahora lo último de que quiero hablar en mi serie de conferencias
es ¿qué vincula el envejecimiento normal a las enfermedades relacionadas con la edad?
Esta es una pregunta muy importante.
Hay todo tipo de enfermedades que se padecen
a una frecuencia mucho más alta si uno es viejo.
Es 100 veces más probable contraer un tumor a la edad de,
por ejemplo, 65 años, que a los 35--es mucho más probable.
Y lo mismo con muchas otras enfermedades como la enfermedad de Alzheimer,
el mal funcionamiento cardíaco, todo tipo de cosas.
Entonces, ¿qué es? ¿Cómo es que una persona mayor es más susceptible?
Bueno, se puede hacer la pregunta genéticamente.
Se puede decir, aquí hay un camino, el camino DAF-16/DAF-2,
que afecta el envejecimiento. Entonces, ¿afecta esta misma vía las enfermedades relacionadas con la edad?
Y la respuesta es sí. Es muy notable cuán generalizado es este efecto.
Así que vamos a empezar aquí con gusanos.
Se puede hacer que los gusanos contraigan la enfermedad de Huntington o la de Alzheimer
al expresar los genes que causan las enfermedades
en el gusano, y resulta que los mutantes longevos del DAF-2
son resistentes. Llegan las enfermedades, pero no hasta que los gusanos sean mucho mayores.
Los gusanos normales desarrollan una condición muscular
que es muy similar a la sarcopenia humana,
donde los músculos comienzan a deteriorarse cuando envejecen.
Y los mutantes DAF-2 padecen de esa condición más tarde.
En el caso de las moscas, se ha hecho un experimento muy interesante.
Si tomamos un shock eléctrico y
lo aplicamos al corazón de una mosca joven con cierta fuerza, la mosca está bien.
Pero si le aplicamos a una mosca vieja ese mismo choque, su corazón deja de funcionar.
Pero si tomamos esta mosca longeva mutante con el receptor de insulina/IGF-1
y hacemos lo mismo con ella,
estresamos su corazón, entonces aun cuando es vieja,
incluso cuando está en su lecho de muerte, el corazón está bien.
Por lo tanto, en este caso el corazón parece estar en mejor forma
que el resto del animal.
Así que hay un efecto en la función cardíaca.
En ratones sabemos que el cáncer se ha retrasado en estos animales de larga vida.
Y ahora hay informes no publicados sobre varias
otras enfermedades que se retrasan.
Así que parece que estos animales realmente son jóvenes en todos los sentidos de la palabra.
Se ven jóvenes y son jóvenes en el sentido de que
no son susceptibles a enfermedades relacionadas con la edad.
Bueno, les voy a contar un poco ahora sobre cierta
enfermedad relacionada con la edad que hemos estado estudiando en nuestro laboratorio.
En primer lugar, antes de eso, quería decirles que esto abre la posibilidad
de una nueva estrategia terapéutica donde atacamos
muchas enfermedades relacionadas con la edad al atacar el envejecimiento.
En otras palabras, si se puede retrasar el envejecimiento, entonces se puede reducir la velocidad
del cáncer, de enfermedades cardíacas, enfermedades de agregación de proteínas,
potencialmente todas las enfermedades del envejecimiento.
Así que...no sabemos si esto realmente funcionaría,
pero parece estar funcionando para los gusanos por lo menos
y estos otros animales también, por lo que el potencial es enorme.
De hecho, fundé una empresa de biotecnología llamada
Elixir Pharmaceutical que está tratando de
desarrollar compuestos semejantes, atacar las enfermedades relacionadas con la edad
al atacer el envejecimiento mismo, las vías que controlan el envejecimiento.
Bueno, ahora lo que quiero hacer es contarles sobre
un trabajo que hemos estado haciendo en nuestro laboratorio
con los tumores de los gusanos. Normalmente, los gusanos no tienen tumores.
Pero podemos hacer que tengan tumores mediante una mutación.
Esto es lo que...y estos tumores afectan las células germinales.
Así pues, ahora lo que quiero hacer es presentarles
el sistema reproductivo del gusano adulto normal.
Les mostré antes el sistema reproductivo del animal
en momento de la eclosión, cuando sólo tenía cuatro células,
pero ahora les voy a mostrar cómo se ven cuando son adultos.
Podemos ver es el sistema reproductivo es enorme,
y estas células verdes, aquí, son los ovocitos.
Estas células rojas aquí son las células madre de línea germinal que se siguen dividiendo en el adulto
para reponer la población de células germinales.
Ahora, las mutaciones en un gen llamado GLD-1, que significa línea germinal
defectuosa número 1, causa tumores de la línea germinal.
Les voy a mostrar cómo son.
Lo que pasa...así se ve el sistema reproductivo normal.
Aquí en verde se ven los ovocitos.
Pero ahora miren esto. En los mutantes, estos ovocitos
cambian de idea y comienzan a proliferar de nuevo.
Se vuelven muy similares a estas células madre aquí.
Se dividen y se dividen, y muy pronto
llenan la gónada entera,
y la revienten, llenan
todo el animal y luego el animal muere.
Por lo que su vida útil es de aproximadamente la mitad de lo que sería normalmente.
Así que queríamos saber: ¿retrasan el fenotipo tumoral gld-1
las mutaciones que extienden la vida útil?
¿Retrasan el tumor?
Bueno, ahora hay un montón de vías de longevidad en C. elegans.
Sólo voy a recordarles de los que ya describí
y contarles sobre unos nuevos.
En primer lugar, está la vía de señalización de insulina/IGF-1/FOXO
de la que les hablé.
También hay restricción calórica, podemos hacer que los gusanos...
podemos restringir calóricamente a los gusanos usando una mutación
que impide que el animal coma bien.
Ese es un mutante eat-2 y los gusanos viven más tiempo.
También se puede conseguir que los gusanos vivan mucho tiempo al perturbar
la mitocondria de varias maneras.
Si hacemos las mutaciones que inhiben la respiración, los gusanos viven mucho tiempo.
Una de estas mutaciones ha sido estudiada
en el laboratorio de Hekimi y se llama isp-1.
Otra mutación que afecta la producción de ubiquinona
y también se estudió en el laboratorio Hekimi se llama clk-1.
Estos mutantes también viven mucho tiempo.
Y esta vía parece diferente de
la restricción calórica y la vía de insulina/IGF-1.
Así que la pregunta es, ¿qué pasa con estos tumores en estos mutantes?
Todas estas vías se conservan, por lo que parece
una pregunta razonable para preguntarse porque
lo que aprendemos en los gusanos puede tener relevancia para los organismos superiores.
Y como ya he dicho, tanto la restricción calórica como la señalización de la insulina/IGF-1
se sabe que prolongan la longevidad y retrasan los tumores en ratones.
Bueno, queríamos ver qué podíamos aprender del gusano.
Así que había varios resultados posibles. Debo decir de inmediato que
existen mutaciones en ratones que han sido descritas y que afectan proteínas como
p53 y otras proteínas que tienen cierto efecto malo en el animal.
Suprimen la formación de tumores, pero aceleran el envejecimiento.
Así que hay una compensación allí. Te beneficias al no tener un tumor, pero
en realidad no te beneficias porque ya estás muerto de todos modos
porque te mueres de envejecimiento prematuro.
Por eso, una posibilidad sería que alguna o todas estas vías
causaran el tumor...si los gusanos vivirían mucho
sin el tumor, pero podrían acelerar el envejecimiento.
Ese es un resultado posible. El siguiente resultado posible es que
no haya ningún efecto sobre el tumor.
En ese caso, los animales aún morirían por el tumor en un momento normal.
Y la tercera posibilidad es que estas mutaciones causarían
que los animales tuvieran tumores más tarde en la vida.
Así que los animales podrían vivir más tiempo.
Lo que descubrimos es que todas las mutaciones de longevidad
extendieron la vida útil de los mutantes tumorales;
las mutaciones de restricción calórica, las del DAF-2
y también las mitocondriales.
Los mutantes del DAF-2 eran increíbles.
Estaban completamente inmunes a los efectos tumorales que acortan la vida útil.
Este gusano dorado aquí es normal.
Esa es su esperanza de vida. Todos estuvieron muertos en este experimento después de unos 25 días.
Y esto es lo que sucede si simplemente se introduce
la mutación tumoral en un gusano normal.
Se acorta la esperanza de vida a la mitad.
Y ahora aquí se ve la maravillosa larga vida útil de DAF-2 en rojo
y se ve que en realidad no se acorta mucho para nada,
si es que. No es estadísticamente o significativamente diferente
si se introduce la mutación gld-1.
En otras palabras, en un mutante de DAF-2, la mutación gld-1 ya no mata al animal.
El tumor no mata al animal. Y ¿por qué no?
Así se ven los animales. Déjenme mostrarles esto.
Este es un dibujo pequeño de la cabeza de un gusano.
Aquí está la faringe, aquí. Y éste es el intestino aquí.
Y lo que se ve aquí en este dibujo o fotografía son los núcleos
de células que se tiñen con DAPI, que es una mancha de ADN.
Ahora, miren esto. Este es el tumor mutante de gld-1.
Se ve es que el animal está lleno de células germinales.
Y es por eso que muere muy pronto, muy pronto.
Pero en el mutante de DAF-2, el tumor se ve así: es mucho más pequeño.
Todavía...no se ve normal. No están los ovocitos,
pero hay 50% menos células germinales aquí.
Y así no...ya no es tóxica o letal para el animal.
Entonces, ¿cómo inhiben el tumor estas mutaciones de longevidad?
¿Qué están haciendo?
Bueno, en primer lugar vamos a hablar de lo que hace la mutación gld-1.
Hace dos cosas...causa un tumor.
Hace dos cosas: acelera o promueve la división celular
y previene la apoptosis. La apoptosis es la muerte celular programada.
Por eso, en el mutante de gld-1...normalmente en una línea germinal normal, sólo algunas células mueren.
Pero en el mutante de gld-1 ya no mueran.
Así que si hay menos células muertas y más divisiones celulares,
habrá un tumor.
Y eso es lo que pasa.
Entonces, ¿qué hacen las mutaciones de DAF-2 para retrasar el crecimiento del tumor?
Bueno, lo primero es que causan la apoptosis.
Aquí está el gusano normal, llamado N2.
Aquí está la apoptosis que se ve en el gusano normal.
Aquí está el tumor mutante cuando ha desaparecido.
Y se ve que en el mutante de DAF-2 vuelve en parte.
Aquí en esta parte se ven estos dos pequeños puntos
que son pequeñas células que experimentan la muerte celular.
Están teñidas con algo que es específico para las células
que están experimentando la apoptosis.
El gen DAF-16 se requiere para esto.
¿Qué pasa con p53?
p53 es un gen supresor de tumores que es famoso
por jugar un rol en la apoptosis de mamíferos.
Entonces, ¿es necesario?
Sí, lo es. Aquí lo que se ve es un gusano normal.
Hay una cierta cantidad de apoptosis.
Oh, lo siento, éste es un gusano tratado con ARNi de gld-1, por lo que tiene un tumor.
De modo que el nivel es bajo. Hay sólo un poco porque el ARNi
no es tan eficaz como la mutación.
El nivel sube mucho en un mutante de DAF-2, y luego vuelve a bajar si le quitamos p53.
Bueno, ahora tengo que decirles algo interesante acerca de esto.
En C. elegans, p53 juega un rol menor
en la muerte de células germinales en condiciones normales.
Pero cuando más vemos el efecto de p53 es cuando
tomamos a un gusano y lo hacemos brillar...lo exponemos a los rayos gamma
u otros agentes que producen daño en el ADN.
Luego se produce mucha muerte celular y esa muerte celular
en la línea germinal requiere p53.
Así que les dije que la muerte celular...lo siento, les he dicho que
DAF...lo siento, que p53 es necesario
para el aumento de la muerte celular que se obtiene en un mutante de DAF-2.
Así que nos preguntamos, ¿es posible que un mutante de DAF-2
sea de alguna forma parecido a un animal sometido al estrés tóxico génico?
En otras palabras, ¿están induciendo las mutaciones de DAF-2 una respuesta al estrés?
Y creemos que ése es, probablemente, el caso.
Creemos esto en parte porque hemos encontrado que DAF-16,
el factor de transcripción, se requiere para que los rayos gamma
provoquen la muerte de las células germinales en los gusanos normales.
Tanto p53 como DAF 16-son necesarios para esta muerte celular adicional en el mutante de DAF-2
y en un gusano normal tratado con rayos gamma.
Por lo tanto, también probamos con otro tipo de tumor.
Este tumor tiene un nombre diferente, se llama GLP-1
y es un tumor en el que lo que sucede es que las células madre de la línea germinal
simplemente siguen dividiéndose. Los ovocitos son todavía ovocitos.
Esto está afectando a una población de células diferente.
En este caso, lo que sucede es que normalmente hay un receptor
en la superficie de las células madre que
recibe una señal del medio ambiente, de las células cercanas, diciéndoles que se dividan.
Y lo que pasa es que cuando las células germinales se alejan
de la fuente de la señal, dejan de dividirse.
Pero en este mutante, el receptor de esta señal
está activo todo el tiempo, incluso si no hay señal.
Así pues, estas células simplemente se dividen y se dividen y hacen un tumor.
Entonces, ¿qué sucede en este tumor?
Descubrimos que los mutantes o las mutaciones de DAF-2
también alargan la vida útil de este mutante tumoral,
pero no provocan la muerte celular de las líneas germinales, así que lo están haciendo de una manera diferente,
específicamente por la proliferación celular. Voy a llegar a eso en un minuto.
Sin embargo, tengan esto en mente, porque voy a volver a ello más adelante.
Entonces, ¿qué pasa con la división celular? Encontramos que las mutaciones de DAF-2 reducen la mitosis,
la división celular, en ambos mutantes tumorales, tanto en gld-1 como en glp-1.
Así que aquí vemos células dividiéndose en animales normales,
muchas células dividiéndose en el mutante tumoral
y muchas menos células dividiéndose en él...cuando ponemos
las mutaciones de DAF-2 en el mutante tumoral.
Lo interesante es que las mutaciones de DAF-2 no bloquean la división celular de cualquier manera.
Sólo bloquean la división celular en el tumor.
Esto es lo que sucede. Así que aquí está el tumor, con un montón de división celular.
Y aquí es cuando se pone una mutación de DAF-2 en el tumor,
en el animal que contiene los tumores.
La división celular baja, pero miren lo que pasa si se coloca una mutación de DAF-2
en un gusano normal.
Se produce la misma cantidad de proliferación de células germinales, no hay ningún efecto.
Y eso es realmente bueno. De alguna manera la mutación sabe que las células son tumorales.
Quiero decir que no saben conscientemente, pero
teleológicamente, se podría decir.
Ahora quiero parar por un segundo y pausar aquí
para decir que esto...vemos efectos en tanto la muerte como la proliferación celulares.
Y hay algunas similitudes aquí entre los gusanos
y los vertebrados, y voy a señalarlas ahora.
Una de ellas es que en el hombre, se sabe que las mutaciones
que activan la señalización de la insulina y el IGF-1 causan cáncer.
Hemos demostrado lo contrario en los gusanos.
Hemos demostrado que si se baja la señalización de insulina/IGF-1
a un nivel más bajo de lo normal, en cierto sentido se cura el cáncer.
Me refiero a que no se mueren de todos modos. No debo decir que sea cáncer tampoco.
Estos son tumores. Y debo aclarar esto.
Estos tumores, ellos...un tumor es un grupo de células que
está proliferándose demasiado. Está sobre-proliferándose.
Y eso es lo que pasa. Es por eso que se llaman tumores.
Sin embargo, las células no experimentan las etapas ***ías del cáncer humano
como la angiogénesis, donde atraen los vasos sanguíneos
y en realidad no se metastatizan.
Por eso, son un buen modelo, posiblemente, para los primeros eventos de los tumores humanos
pero no para los posteriores. Debería haber aclarado ese punto antes.
Pero en fin, lo bueno es que hemos demostrado que si
se inhibe esta vía, entonces podemos realmente hacer lo contrario de lo que
sucedería en un ser humano que tiene una mutación que
aumenta el nivel de la señal.
Lo segundo es que, yo les dije antes que
en los ratones de larga vida que tienen defectos en esta vía
se sabe que los niveles de cáncer se han reducido y
lo que nuestros resultados sugieren es que quizás DAF-16 y p53
están implicados en esto. Tal vez ésa es la vía.
No se sabe nada acerca de la vía en los ratones,
pero tal vez ése es la vía y tal vez está
afectando la muerte celular, así como la mitosis.
¿Qué pasa con los otros mutantes?
Pues bien, la restricción calórica y las mutaciones mitocondriales
también inhiben el crecimiento del tumor. Aquí hay una foto, una vez más,
un diagrama de la cabeza del gusano.
Y aquí está la tinción DAPI y éste es el animal lleno de células germinales
y se puede ver que es mucho mejor
si, en este caso, introducimos una mutación que causa la restricción calórica y
se obtiene el mismo efecto que si se introduce
una mutación que afecta la mitocondria.
No afectan la apoptosis (la muerte celular),
pero reducen el número de células germinales mitóticas.
Y sorprendentemente ninguna de ellas afecta la mitosis
en la línea germinal normal, ninguna de ellas.
La mutación de DAF-2 que describí antes y estas
mutaciones mitocondriales y la mutación eat-2,
ninguna de ellas afecta la mitosis normal, sólo que...todas ellas
pueden distinguir entre la mitosis normal y el tumor.
Entonces, ¿cómo lo hacen? ¿Por qué será?
Bueno, tenemos una idea y creo que nos da una pista el tumor de células madre,
el GLP-1 mutante del que hablé.
Ahora, en ese tumor, las mutaciones de DAF-2 inhiben las divisiones celulares y esos tumores,
los tumores de glp-1, se cree que consisten en muchas células madre normales de líneas germinales.
En otras palabras, los tumores, si Uds. recuerdan, son diferentes de...
son causados porque el receptor para
un factor de crecimiento es...piensa que está activo todo el tiempo.
Es un mutante, así que es constitutivamente activo.
Y es por eso que las células se dividen.
Pero ese receptor está activo en las células en un momento normal.
Básicamente, lo que hemos hecho en ese mutante
es simplemente hacer muchas copias más de las células normales.
Las células, probablemente, no son diferentes
de una célula normal, pero hay más de ellas.
Y sin embargo, cuando hay un montón,
se necesita DAF-2 y estos otros genes para la división celular.
Mientras que cuando hay pocas células, no se necesita eso.
Así que el modelo es un tumor, una carga metabólica grande.
En otras palabras, que todas estas células
se dividan y se dividan puede requerir una gran cantidad de energía, una gran cantidad de nutrientes.
Y tal vez estas vías de longevidad, las cuales, como les dije,
cambian la fisiología de un animal de
uno que favorece el crecimiento a una que favorece el mantenimiento,
tal vez estas vías simplemente no pueden soportar el tumor.
Pueden...no es un problema para ellos soportar
el pequeño grupo de células de la línea germinal que se dividen normalmente.
Pero cuando les colocamos una carga metabólica grande, simplemente no pueden soportarla.
Y por eso creo que las células tumorales son probablemente afectadas.
Al menos ése es el modelo.
Bueno, en resumen: las mutaciones de DAF-2 hacen dos cosas:
inducen una respuesta al estrés que desencadena la apoptosis
de una manera dependiente de p53,
y también reducen la mitosis dentro del tumor,
y las otras mutaciones específicamente reducen la mitosis.
Esto plantea una pregunta interesante de si estas mutaciones de clk-1
afectan los tumores en mamíferos--¡estén atentos!
Por lo tanto, algunas ideas acerca de esto:
en primer lugar, se observa una correlación muy fuerte en estos gusanos entre
las tasas de envejecimiento normal y de crecimiento tumoral
y una variedad de mutantes de longevidad.
En la naturaleza, generalmente las personas mayores son las susceptibles al cáncer.
Y no es...los animales no son...no es el número de días que han estado vivos.
Por ejemplo, las personas experimentan altas tasas de cáncer
después de muchas décadas, 60, 70, etc.
Mientras que un perro tiene la misma tasa a los 10 años
y un ratón cuando tiene apenas un año y medio.
Pero todos estos animales tienen en común el hecho de que sean mayores.
Así que existe esta correlación que se ve en todos los animales
entre ser anciano y ser susceptible al cáncer.
Y lo realmente interesante es que todas estas mutaciones
que aumentan la longevidad también retrasan los tumores.
Y eso me hace pensar que tal vez las mutaciones de un solo gen
entre los genes que he descrito, o entre
los que éstos controlan, vinculan estos dos procesos durante la evolución.
En otras palabras, hay un animal con una esperanza de vida corta
y hay una mutación que
aumenta la esperanza de vida. Tal vez esa misma mutación
también hace que sea más resistente a los tumores.
Así que si esto se sigue dando
a través de la evolución, muy pronto se producirá un ser humano
que tiene una muy larga vida útil y permanece realmente resistente al cáncer por un largo tiempo.
Bueno, voy a terminar ahora mi ciclo de conferencias.
Sólo quiero contarles sobre la gente que hizo los experimentos
de los que hablé en la segunda parte de mi serie.
Comencé hablando de la percepción sensorial.
Javier Apfeld es el que descubrió que los mutantes sensoriales
extienden la vida útil de los gusanos.
Joy Alcedo hizo los experimentos de matar las neuronas individuales y mostrar
que hay en realidad un complejo proceso sensorial pasando aquí
en el cerebro del gusano.
Honor Hsin mostró que la muerte de las células germinales extiende la vida útil.
Y Kui, Natasha y Jen han trabajado con el sistema reproductivo.
También he mencionado que, en colaboración con Florencia Broue,
que era un estudiante de postgrado en el laboratorio de Etienne Baulieu
y nuestro laboratorio...esta colaboración dio como resultado el conocimiento de que las hormonas de esteroides
pueden influir en el tiempo de vida de C. elegans a través de esta vía.
También mencioné que el laboratorio de Adán Antebi, trabajando independiente, mostró
que el ácido dafacrónico, una hormona esterol, es parte de esta vía.
Nuno Arantes-Oliveira produjo estos gusanos
que vivieron 6 veces más de lo normal, estos gusanos increíbles.
Y Julie Pinkston hizo todo el trabajo con los tumores que describí.
OK, muchas gracias.