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Hola.
En esta última Inmunopíldora del tema 5
dedicada a los linfocitos NK
y una vez vistos todos sus receptores
vamos a ver cuál es su mecanismo de acción.
Un flash
de recordatorio de todos los receptores.
Estas células tienen receptores para la citotoxicidad natural
y para la citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
Por lo tanto, ninguno de ellos reconocerá moléculas HLA
y todos son activadores.
Y tienen una colección de receptores
que en la mayor parte de los casos
reconocen moléculas HLA.
Aunque ya sabemos que hay excepciones.
Pueden ser activadores o inhibidores de la acción NK
y hay dos grandes familias estructurales
que hemos visto y os invito a repasar
si no os acordáis, en las píldoras anteriores:
la superfamilia de las inmunoglobulinas
y la superfamilia de receptores tipo lectina.
Al final, un linfocito NK tendrá en su superficie
una cosa tan complicada como la de esta imagen.
Tiene una gran colección de receptores
que van a reconocer distintas sustancias
en la molécula con la que se encuentren.
Irán tocando entre distintas proteínas de superficie
Estas son activadoras
y tienen también otra carga
de moléculas que reconocen sustancias
en las proteínas de la superficie celular contraria
que puede estar infectada
puede ser un tumor o puede ser sana
y que darían señales inhibitorias.
Al final, ¿qué va a pasar?
Va a ser un juego de dos señales
las señales positivas y las negativas.
La que gane decidirá lo que haga ese linfocito NK.
Lo normal cuando se reciben los dos tipos de señales
predominan las inhibitorias
y la célula NK no lisa a la célula diana.
Buena parte de estas proteínas
en particular la familia KIR y la superfamilia de las inmunoglobinas
tienen concentrados sus genes
en una región concreta del cromosoma 19
que se llama Cluster LRC
el 'Leukocyte Receptor Complex'.
Vamos a ver
dicho todo esto
cómo hacen su función estos receptores.
En el caso de los receptores citotóxicos
tanto los naturales como los mediados por anticuerpos
que vemos arriba
es una única señalización
el receptor reconoce su ligando, en este caso
una inmunoglobulina G
que, a su vez, está unida a una célula infectada
y esto da las señales activadoras
para que el linfocito NK
se deshaga de esta célula infectada
veremos cómo al final de la píldora.
En el caso de la doble señalización
con receptores positivos o negativos
tenemos tres situaciones posibles:
la de una célula sana en la que el linfocito NK
recibe señales activadoras e inhibitorias
y gana la inhibición.
En otra situación, el linfocito NK
no recibe señales activadoras.
Solo recibiría señales inhibitorias
y, por lo tanto, gana la inhibición.
Y una tercera y última situación
en la que el linfocito NK recibe señales activadoras
pero por algún motivo, una infección viral, un tumor
una situación de estrés
hace que desaparezcan los ligandos del receptor inhibidor.
En esta situación solo hay señales positivas
y el linfocito NK se activa y produce
la lisis de esta célula infectada o de la célula tumoral.
Vamos a ver más en detalle
este sistema del doble receptor
para un receptor de la familia de las lectinas
del que hemos hablado en píldoras anteriores.
Es el receptor que forma el heterodímero NKG2A
con la proteína CD94 y que es un receptor inhibidor.
Este receptor reconoce moléculas HLA-E
en las células que detecta este linfocito NK
que tenemos a la izquierda en verde.
Estas moléculas HLA-E, que son un tipo
no clásico de moléculas HLA de clase I
carga péptidos
que proceden de otras proteínas HLA
de las clásicas, en concreto, que son A, B y C.
Así que péptidos de A, B y C
mientras se sintetizan
se cargan en el bolsillo de HLA-E
que sale a la superficie
y es quien da la señal inhibitoria
o, mejor dicho, el ligando del receptor inhibitorio.
Esta es la situación normal, cuando la célula es sana.
En la parte inferior del dibujo
tenemos la situación cuando se produce
algún tipo de anomalía como un virus
una infección viral o un tumor.
Algunas infecciones dejan de producir las moléculas A, B y C.
Algunos tumores lo hacen como mecanismo de escape.
Dejar de producir estas moléculas
hace que aunque la proteína HLA-E se sintetice
se queda en el retículo endoplásmico bloqueada
porque no rellena su bolsillo
y las moléculas HLA, si no se rellena su bolsillo
no se pueden expresar, así que no sale a la superficie.
Si no sale a la superficie
no hay ligando del receptor NKG2A-CD94
que es un receptor, como veis aquí, inhibidor.
Y si no hay ligando
no hay señal inhibidora
así que solo hay señal activadora.
En esta situación el linfocito NK se activaría
y lisaría a esta célula.
Así que, resumiendo
en la situación superior, con las dos señales
esto paraliza la señal activadora.
Situación inferior falta de HLA
no hay señal inhibitoria
y la célula NK lisará a la célula diana.
Por último, un mecanismo muy particular
es el que tiene el homodímero de la familia de las lectinas NKG2D
que es el único miembro de la familia
que no se acopla con CD94.
Esta proteína NKG2D
reconoce una proteína HLA de clase I "like"
que se llaman MIC y que hay 2 tipos MIC-A y MIC-B.
Son proteínas HLA clase I "like", es decir, parecidas
están codificadas en el complejo principal de histocompatibilidad
pero no se expresan en situaciones normales.
En una célula normal no se expresan.
Se expresarán en situaciones de estrés.
Aquí vemos varios ejemplos
un choque térmico por calor o por frío
una infección, como pueda ser un virus
o por acciones medioambientales
como radiaciones ultravioletas
radiaciones ionizantes
algún tipo de reactivo químico
incluso, por estrés emocional
puede dañar algunas células
y hacer que la proteína se exprese.
En el momento que MIC se expresa
cae en manos de las células NK que tienen receptores NKG2D
y que se van a deshacer de esta célula de estrés.
Hemos visto receptores de citotoxicidad mediada por anticuerpos
doble señalización positiva - negativa
o la acción particular del NKG2D contra las moléculas del estrés.
Pero, ¿cómo mata un linfocito NK
a cualquier célula a la que tenga que eliminar?
Vamos a verlo mediante dos vídeos.
Aquí vemos un linfocito NK en la circulación
que se encuentra con la célula diana
y libera dos sustancias: perforinas y grancimas.
Aquí está el contacto, la perforina
forma esta estructura en poro
en la superficie de la célula infectada
o de la célula tumoral
y las grancimas, que son enzimas
penetran por el poro. Ahora estaríamos en la célula
y en el interior de la célula se van a acoplar
a sustancias como las caspasas
que son sustancias que median el proceso apoptótico
y lanzarían parte del proceso de apoptosis.
Si vemos con más detalle
el mecanismo de lisis, aquí vemos una célula NK en vivo
con una célula infectada por un virus
en la parte superior y mucho más grande
está liberando las grancimas
y las perforinas
es decir, taladrando la membrana
y metiendo enzimas en el interior
la célula sufre cambios morfológicos
en toda su superficie
que están induciendo el proceso de apoptosis.
Al final, esta célula habrá muerto por apoptosis.
Así que vamos a repasar lo que hemos visto en esta píldora.
Os recuerdo, hemos visto los receptores NK.
Hemos hablado de cómo actúa la citotoxicidad
mediada por anticuerpos, el CD16.
Hemos visto el funcionamiento
de los dobles receptores activadores e inhibitorios
cómo señalizan
y el caso particular del NKG2A con CD94
y su detección de presencia o ausencia de HLA-E.
También el caso particular de NKG2D
que detecta las moléculas de estrés.
Por último, hemos visto
las consecuencias de la activación de los linfocitos NK.
Si todo está claro podrás responder a lo siguiente:
¿Los receptores citotóxicos funcionan con el sistema de doble receptor?
¿Qué péptidos carga HLA-E en su cavidad de presentación?
¿Por qué dejan de expresarse antígenos HLA de clase I?
¿Qué molécula reconocen los receptores NKG2D?
¿Qué proteína secreta el linfocito NK al activarse?
¿Qué proteínas activan las caspasas
en las células atacadas por las células NK?
Y, ¿cuáles son las consecuencias de la activación NK?
Si todo esto está claro
has completado las píldoras de los linfocitos NK
y puedes seguir con otro tema.
Pero si te quedan dudas, vuelve a repasarlas.
Hasta pronto.