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Entonces ¿qué hacen nuestras neuronas?
Nuestras neuronas son redes que sirven
de interfaz entre nosotros y nuestro ambiente.
Nos permiten optimizar nuestras conductas para poder sobrevivir y reproducirnos.
Con objeto de usar información que aprendemos hoy
que nos sirva mañana, necesitamos de los recuerdos.
Y en efecto, esta es una de las cosas más importantes
que nuestros sistemas nerviosos hacen: llevan
y graban en las redes neuronales una historia para nosotros.
Nuestra historia de vida está incrustada en nuestras redes neuronales.
Quisiera hablarles hoy y tratar sobre
que, aunque sabemos que los recuerdos pueden durar toda una vida,
también están hechos de elementos inestables.
Hechos de redes neuronales que hacen sinapsis que tienen proteínas
que duran sólo un par de días.
Cómo logramos estabilidad de elementos inestables.
Primero les recuerdo que hemos visto muchas imágenes bellas de neuronas,
imágenes de Jeff, que nos dejan con la boca abierta,
pero las neuronas son únicas, son las únicas células de nuestro cuerpo
que se ven así.
La mayoría de las células son bastante redondas y aburridas.
En contraste, las neuronas tienen ese mismo cuerpo redondo
pero se extienden en kilómetros de cable,
visibles en las imágenes de Jeff para hacer conexiones
y tocar otras células.
La mayoría del resto de las células del cuerpo tocan sólo a un puñado de ellas,
pero las neuronas contactan a otras 10 mil células.
Eso se muestra en esta imagen; el cuerpo de la neurona en verde
y los procesos o el cable saliente, en rojo, ven las sinapsis individuales.
Si sólo observan una célula
y de eso les hablaré hoy, de una célula individual,
esa única célula habla con otras 10 mil células.
Habla con esas 10 mil otras células mediante las sinapsis.
Las sinapses son las uniones entre dos células.
El axón de una neurona, su cable de transmisión, se pone en contacto
con una dendrita, el receptor de una neurona.
Si nos acercamos a ver la sinapsis
veremos que la sinapsis está repleta de proteínas.
Quisiera que reflexionen al respecto,
porque en las sinapsis es donde se almacena la información y las proteínas cambian.
Pensemos en cuánta proteína hay en una sola célula.
En los últimos 20 años, hemos dedicado mucho tiempo
"nosotros" los neurocientíficos,
en caracterizar las proteínas que habitan las sinapsis.
La mayoría concuerda en que de media hay 500 tipos diferentes de proteínas
que en efecto residen en la sinapsis.
Y por cada tipo de estas proteínas,
en promedio, y sabemos la cifra por algunas de las proteínas,
que hay cerca de 50 copias.
Eso nos supone unas 25 mil proteínas en una sola sinapsis.
Ya les dije que hay 10 mil sinapsis por célula,
esto es, tenemos 250 millones de proteínas
y eso sólo en las dendritas de la célula.
También sabemos que la célula tiene una igualmente de elaborada estructura
para enviar información en el axón
y sumemos otros 250 millones de proteínas.
Así, en promedio, tenemos como 500 millones de proteínas por célula,
pero a diferencia de los recuerdos, de los humanos, de muchas de las células del cuerpo,
las proteínas sólo duran un instante, la mitad de vida promedio de una proteína,
el tiempo de la mitad de su vida es cerca de 24 horas.
Esto es que una sola célula, cada 24 horas,
necesita de al menos 250 millones de proteínas, sólo para mantener el status quo de la neurona.
Entonces les recuerdo de dónde vienen las proteínas.
La información se almacena en los genes en forma de ADN
y luego el ADN se trascribe en ARN, lo que ocurre en el cuerpo de la célula,
en el núcleo de las células.
Estas moléculas llamadas moléculas ARN mensajeras
sirven de plantillas a las máquinas sintetizadores de proteínas
para leer el código que genera una proteína.
En muchas de las células eso ocurre fuera del núcleo, en el citoplasma.
Y en las neuronas, ¿dónde ocurre?
¿Ocurre en el cuerpo de la célula como en todas?
Y de ser cierto,
¿cómo puede generar el cuerpo de la célula esas 250 millones de proteínas que necesita
y enviarlas a esas 10 mil sinapsis que tiene una sola célula?
De hecho, las neuronas han concebido una solución muy inteligente:
distribuyen los productos.
En lugar de sintetizar proteínas exclusivamente en el cuerpo de la célula,
toman la maquinaria de síntesis de proteínas, los ribosomas
y los despachan cerca de las sinapsis.
A la izquierda pueden ver una imagen de una espina dendrítica
y la flecha apunta a un racimo de poliribosomas,
que son máquinas sintetizadores de proteína
en el proceso activo de fabricar proteína.
Encima de la espina dendrítica, —espero que puedan ver
la terminal nerviosa presináptica
repleta de diminutos vesículos de neurotransmisores— .
Así la maquinaria está dispuesta en los procesos, y no sólo eso,
podemos visualizar el proceso de síntesis de proteínas.
De hecho en la imagen en medio y a la derecha,
ven imágenes tomadas aquí en Caltch junto con Rick Robertson,
y más recientemente en forma más grande con Dave Tirrel,
en las que concebimos técnicas químicas para etiquetar proteínas recién sintetizadas.
En esta imagen ven una corriente o un plumaje
donde estimulamos una pequeñísima fracción de la dendrita
y luego ver si obtenemos evidencia de la síntesis de proteína nueva.
Y en la imagen desglosada mostrada en el extremo derecho,
ven estos racimos de partículas fluorescentes
que son proteínas recién sintetizadas etiquetadas.
Así, ¿qué tan ubicuo es este proceso distribuido concebido por las células?
Para entender esto, lo que quisieran saber
¿cuántas proteínas diferentes se pueden sintetizar de los procesos?
Para saberlo, pueden decir,
"¿Cuál es la población de estos mensajeros ARNms?"
Como un punto de partida de este juego de experimentos
lo que hicimos fue mirar, claro, lo que otras personas habían hecho.
Encontramos tres grandes estudios que lo habían hecho.
y en ellos habían identificado cerca de 100 ARNms presentes.
Tomamos esos tres estudios y dijimos,
"Bueno, ¿queda algo por descubrir? ¿Acaso todos estos tres estudios
encontraron a toda la población?"
Nos preguntamos, "¿Cuántas coincidencias hay entre los estudios?"
Nos sorprendió ver que no había un solo ARNm
identificado en ninguno de los tres estudios.
Lo que nos sugirió que quizá había algo por aprender.
(Risas)
En ese momento lo miré
y le dije a uno de mis estudiantes favoritos, Georgi Tushev,
"Tan solo con esta información, podemos estimar probablemente
cuán grande es esa pila de mensajeros ARN".
A lo que Georgi dijo, "Tienes razón, lo veo y ya te cuento".
Al día siguiente se presentó con algo asombroso.
Un artículo de 1930. Lo que significa que ¡Georgi fue a la biblioteca!
(Risas)
Uds. estudiantes: este es el lugar donde se guardaban los libros.
(Risas)
Georgi me trajo este artículo de Zoe Emily Schnabel,
una bióloga de campo y matemática
que trabajó en el medio oeste de EE.UU.
con la tarea de calcular cuántos peces había en un lago.
Con el mismo problema que el nuestro, no quería secar el lago,
sino que razonó que si tomaba una red de pescar,
y marcaba a los peces que había capturado y echaba la red otra vez
para tomar otro tanto de peces, haciendo esto varias veces
y cada vez anotando cuántos peces nuevos y cuántos marcados previamente había,
podía estimar de cuántos peces había en el lago.
Eso hicimos, tomamos el método de Schnabel's para ver cuántos ARNms
prediríamos en los procesos. Y encontramos una cifra mucho mayor
de la que hubiéramos podido Imaginar: alrededor de 2 mil ARNms.
Así, quizá, el universo de esta traducción local era mucho más grande
de lo que habíamos pensado.
Así para descubrir estos ARNms
usamos una técnica llamada "secuenciación profunda".
A diferencia de otras técnicas para descubrir cosas,
esta es una en la que no tienen que saber qué están buscando.
Se aisla ARNm de las dendritas y axones y luego con una secuenciación directa,
se lee la secuencia del nucloide
para descubrir que están codificando esos ARNms
qué proteínas están codificando los ARNms.
Cuando hicimos esto, nos complació ver que
que obtuvimos una cifra similar a la que habíamos estimado.
Descubrimos que había 2500 ARNms en los procesos.
Pudimos ver que lo que habíamos reunido
al ver lo que las proteínas podían hacer
era casi un kit de herramientas para construir una sinapsis.
En lugar de tener que enviar todas las proteínas para construir sinapsis
esto significaba que localmente, justo cerca de la sinapsis
estaba la maquinaria sintetizadora de proteína y todos los ARNms que se necesitaban
para construir la sinapsis.
Descubrimos esto mediante la secuenciación,
pero queríamos verlo,
así que usamos una nueva tecnología que nos permitía
visualizar moléculas individuales de ARNm, en un tipo de código de barras fluorescente.
Por cada tipo de ARNm que se desea detectar
se desarrolla una sonda que tiene una secuencia
complementaria al ARNm de interés,
tal que la sonda se enlaza específicamente.
La forma como podemos ver el ARNm,
es que por cada ARNm, tenemos una cadena de moléculas fluorescentes única.
Es como un código de barras fluorescente.
Podemos diseñar muchas sondas que se mezclen con nuestras dendritas y axones
para ver qué ARNms hay y contarlos.
Las sondas se mezclan las ponemos en una diapositiva para obtener su imagen.
Con la imagen las contamos y así es como se ven.
La primera vez que vi esto, me robó el aliento.
Espero que puedan ver las pequeñas cadenas de código de barras fluorescentes.
También ven unos puntos rojos brillantes que se usan
para volver a registrar las imágenes tomadas con el máximo aumento.
Si se amplía, ven estas moléculitas de ARNm
que provienen de las dendritas y los axones.
Al verlo la primera vez, fue como un testimonio
de lo maravilloso que es ver cosas y me recuerda a
mi primera ecografía cuando estaba embarazada.
Sabía que estaban ahí, pero verlos fue algo super especial
y así fue para nosotros al poder visualizar
estos ARNms que sabíamos habían estado ahí por tanto tiempo.
Estas técnicas nos permiten decir que ahí hay ARNm
pero queríamos verlos in situ.
Queríamos verlos ARNms en las dendritas.
Para hacerlo, pudimos usar estrategias similares,
usando moléculas fluorescentes que pueden reconocer estos ARNms
y podemos visualizarlos en las neuronas.
Aquí ven una sola neurona del hipocampo en el cerebro.
El cuerpo de la célula se resalta en azul
y las dendritas son estas cosas verdes que salen.
Cada uno de estos puntos rojos son una sola molécula de ARNm
Lo que hacemos con todas estas 2500 moléculas,
es mirar el patrón de distribución y podemos empezar a ver
cómo las sinapsis ensamblan esta maquinaria local.
Ya pueden distinguir que esta solución es grandiosa
porque pone a esta maquinaria en la proximidad de la acción
de la sinapsis
y permite a la maquinaria, primero, responder a las señales sinápticas
mantener a las sinapsis estables
si es que necesitan estabilidad al sintetizar las proteínas.
Pero también permite la modificación de las sinapsis transformando
la proteína local complementaria ahí.
Este tipo de problema, la distribución de productos,
la optimización de la distribución de productos, es algo generalizado en la sociedad,
Si lo piensan, si deben entregar algo a una población
hay varios modelos que podrían funcionar.
Uno sería tener una gran centro de producción
que distribuiría los productos a la población entera.
Otra solución sería tener múltiples centros de producción
con rutas aletorias que cubren destinos locales
y algo intermedio parece ser la solución
que las neuronas y otros sistemas han concebido
lo que se conoce como "pequeña red mundial",
donde pueden ver, por ejemplo,
analogías con la red de distribución de energía en EE.UU.
que provee electricidad a los hogares en EE.UU.,
y pueden ver sistema similares
donde tienen centros locales que atienden a una serie de puntos locales.
Incluso algo aún más gratificante es Internet
que usa un modelo similar donde tienen servidores que atienden ciertos puntos.
En conclusión, de la sinapsis al Internet,
parece ser que se ha implementado el mismo esquema
y el control local tiene sentido.
Este es mi equipo en Frankfurt, que es fabuloso y entusiasta
de gente fabulosa y patrocinios.
Gracias.
(Aplausos)