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Hola. Mi nombre es María Beckerle, y soy profesora de biología y ciencias oncológicas
en el Instituto de Cáncer Hunstman y la Universidad de Utah.
Es realmente un placer estar con Uds. hoy,
donde quiera que estén, para hablar acerca de la adhesión y señalización,
comportamientos críticos de células que controlan una variedad de importantes
procesos celulares, y en especial nos centraremos en el papel de la adhesión y señalización en la biología del cáncer.
Mi presentación va a ser dividida en tres partes
y en la primera parte voy a dar una muy breve introducción
al problema del cáncer y nuestra apreciación de los mecanismos
que subyacen al desarrollo del cáncer, con especial énfasis
en el papel de la adhesión celular en el desarrollo del tumor.
En la segunda parte voy a contarles una historia corta de trabajo de mi propio laboratorio
sobre el descubrimiento de una molécula que se encuentra en los sitios de adhesión,
y cómo ahora sabemos que esta proteína puede regular
procesos que son importantes
en un tipo particular de cáncer, el sarcoma de Ewing.
Y por último voy a contarles
algunos nuevos resultados muy interesantes, que implican
zonas especializadas donde las células se adhieren a la matriz extracelular
y la capacidad de las células de detectar fuerzas físicas.
Y estas fuerzas físicas influyen en el comportamiento celular en formas
muy importante, y aún estamos como en una nueva frontera en términos de
comprender cómo las células perciben y responden a las señales mecánicas.
Así que en la primera parte de mi charla, voy a darles una vez más
una breve introducción al problema del cáncer.
Creo que todos reconocen la importancia del
cáncer desde una perspectiva de salud humana.
Todos hemos sido tocados por el cáncer de una manera u otra,
ya sea por alguien que conocemos, un familiar o un amigo,
que se encuentra con esta enfermedad. Es un importante
problema de salud global y en todo el mundo hay más de 6 millones de muertes
de cáncer sobre una base anual.
En solamente los EE.UU. se pierde una persona al cáncer cada minuto de cada día.
Y hay más de 3.800 personas diagnosticadas con cáncer cada día.
Se puede ver en estos datos que más de 20 millones de nuevos
diagnósticos de cáncer han ocurrido desde 1990, lo que significa
que muchas personas, muchas más personas están viviendo con esta
enfermedad. En todo el mundo se prevé que la mitad de todos los hombres
y un tercio de todas las mujeres tendrá cáncer en algún momento de sus vidas.
Así que esto es claramente un gran desafío médico en todo el mundo,
y realmente la investigación espera
poder impactar la detección, diagnosis, tratamiento y finalmente la prevención.
Ya sabemos que algunos cánceres se pueden prevenir.
Fumar, por ejemplo, representa al menos el 30% de todos los cánceres,
y en el caso del cáncer de pulmón, casi el 90% de las muertes por cáncer de pulmón
se pueden atribuir a fumar.
Del mismo modo, la exposición excesiva al sol, incluyendo el uso de las cabinas de bronceado,
y la exposición excesiva al sol en la ausencia de protección solar
es claramente responsable por muchos tipos de cáncer de piel, incluyendo
una forma muy letal de cáncer de piel llamado melanoma.
Así que con sólo cambiar nuestro comportamiento, minimizando o eliminando el tabaquismo
y minimizando o eliminando la exposición a la luz solar en la ausencia de protección,
puede tener un enorme impacto en la incidencia de estos cánceres devastadores.
Del mismo modo ahora tenemos una intervención conductual, una nueva vacuna contra
virus del papiloma humano, que creemos que tendrá un gran impacto
en la reducción de la mortalidad por cáncer de cuello uterino.
Así que la ciencia nos ha enseñado mucho acerca de cómo prevenir el cáncer.
Y también se nos ha enseñado que la detección precoz del cáncer
es realmente crítica. Sabemos que el cáncer adquiere
un potencial cada vez más agresivo conforme pasa el tiempo.
Y los tumores más agresivos son mucho más difíciles
para el tratamiento, a menudo ampliamente difundido en todo el cuerpo.
Por lo tanto las estrategias de detección que pueden detectar el cáncer temprano
antes de que haya comenzado a separarse puede tener un enorme impacto en el resultado final.
Así pues, en muchos casos, para cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata,
melanoma, cáncer de piel y otros,
los procesos de selección están disponibles,
y una enorme carga para la salud humana puede ser fácilmente eliminada
si los individuos realmente se adhirieran a las directrices de evaluación
y aprovecharan de estas oportunidades
para detectar el cáncer muy temprano antes de que sea más letal.
Entonces ¿cuál es realmente la base del cáncer? ¿Cómo se desarrolla el cáncer en primer lugar?
Bueno, hemos aprendido durante los últimos 20 o 30 años que el cáncer es una enfermedad
celular que resulta de alteraciones en las vías de control que regulan el número de células.
Aquí pueden ver una buena ilustración de cómo el cuerpo humano
se compone de unidades funcionales llamadas células,
billones de células en el cuerpo. Y estas células se organizanen hermosos
patrones cuando son cultivadas, y como verán,
también están muy bien organizadas in situ.
He aquí un ejemplo del
estómago donde realmente se puede apreciar la estructura
altamente ordenada del tejido:
las células secretoras individuales relacionadas entre sí,
los aspectos apicales y basales, una luz muy bien organizada,
estas estructuras secretoras que se parecen...
todo esto realmente ilustra que las células tienen información
que establece patrones y la morfología, y que están recibiendo señales
y controlando su arquitectura bajo condiciones normales.
Las cosas son muy diferentes en el caso de los tumores.
Y aquí se puede ver una hermosa ilustración que muestra
la diferencia entre la glándula mamaria normal y un tumor mamario.
En el panel superior se puede ver la glándula mamaria con un conducto de leche,
y estas células están muy bien organizadas, con una luz aquí y con tejidos
del estroma alrededor, y mira lo que pasa en el carcinoma de mama.
Hemos perdido por completo la arquitectura del tejido.
El número de células, si tuviéramos que analizarlo, estaría fuera de control,
pero fundamentalmente las células han perdido su capacidad
de reconocer las señales de su entorno
y de adquirir este fenotipo diferenciado y muy ordenado .
Lo fundamental, lo primero que sucede
en el establecimiento de tumores es, por supuesto, un trastorno en el control del número de células.
Y las células comienzan, como se puede ver en este diagrama,
a crecer fuera de control, y eso entonces perturba la arquitectura.
Este crecimiento, o la pérdida de control del crecimiento,
puede ocurrir en varios niveles diferentes que se ilustran esquemáticamente aquí.
Y sólo voy a referirme a un par de ellos hoy.
Se puede ... las células tumorales pueden adquirir una insensibilidad a las señales de anticrecimiento,
a las señales que normalmente limitan su
proliferación, y un ejemplo de ello es la incapacidad de reconocer
que están rodeadas por otras células.
Su incapacidad de detectar realmente o responder
apropiadamente a las señales ambientales
que normalmente retardan su crecimiento.
Un segundo ejemplo es pueden llegar a ser autosuficientes y ya no requerir señales
positivos de crecimiento. Normalmente, las células se dividen sólo cuando hay factores de crecimiento
presentesque activan vías de señalización
que conducen a la proliferación y división celular.
En los tumores, muchas veces las células han perdido esa necesidad
de tener señales exógenas de crecimiento,
y están en cierta forma constitutivamente activados para vías de proliferación.
Algunos trabajos recientes de los últimos 10 a 20 años
han revelado que todos los cambios en el número de células que se producen
en los cánceres no pueden atribuirse sólo a la regulación de la proliferación,
sino más bien a otro mecanismo muy importante,
por el cual el número de células es controlado a través de un proceso llamado apoptosis
o la muerte celular programada.
Y la muerte celular programada es un proceso que se utiliza
durante el desarrollo; se utiliza durante la mantención normal de tejidos y órganos y
si ese proceso se vuelve restringido de alguna manera, las células que normalmente deben morir
dejarán de morir, y por supuesto eso también puede dar lugar a un mayor número de células.
Y esto también es algo que puede causar cáncer.
Fundamentalmente todos estos comportamientos de las células,
la capacidad de las células de obtener las señales de su entorno
la capacidad de las células de interactuar y adquirir esta arquitectura altamente ordenada
dentro de los tejidos depende por completo de nuestro material genético,
que realmente controla el comportamiento celular.
Y aquí se puede ver el diagrama de una célula
o una imagen de una célula donde
el rojo muestra el citoesqueleto, y aquí está el núcleo.
Y el núcleo, por supuesto, contiene todo el material genético: 23 pares de cromosomas,
que representan o están compuestos del material genético,
ADN, organizado en unidades llamadas genes.
Y el proyecto del genoma humano ha dado lugar a la comprensión
de que los seres humanos tenemos unos 30.000 genes codificantes de proteínas,
y se puede ver aquí que ese esfuerzo nos ha permitido
a aprender no sólo qué son los genes
y qué codifican, sino también cuándo se encuentran en cada cromosoma.
Así que aquí están los cromosomas sexuales, X e Y.
Y aquí hay un patrón que muestra la distribución de los genes
en estos dos cromosomas. Ahora sabemos que la alteración en los genes, el
material genético, es realmente responsable por los primeros cambios que conducen al cáncer.
El material genético normal en un individuo sano lleva al control del crecimiento celular, a la muerte celular
y a todos los comportamientos celulares que describí anteriormente.
Y ahora entendemos que se trata de lesiones en el material genético,
el ADN, y de mutaciones en los genes que alteran las vías de regulación importantes
y conducen a un crecimiento celular excesivo y, finalmente, a un tumor.
El crecimiento celular excesivo, o la muerte celular inadecuada y luego el tumor.
Estos cambios genéticos pueden ser heredados y transmitidos de
padre a hijo o pueden ser adquiridos en el tiempo por la exposición a carcinógenos químicos,
demasiada luz del sol, etc. Ahora tenemos una comprensión mucho más profunda
de algunas de las causas básicas, las causas genéticas básicas, que dan
lugar a tumores, y este entendimiento ha venido de una variedad de enfoques.
Ha venido de intentos de recrear un fenotipo del cáncer, mirando las células en cultivo,
y también ha venido desde el análisis directo
de los pacientes y sus familias, donde hay una sensibilidad hereditaria
para el desarrollo del cáncer.
Y sólo voy a dar un par de ejemplos de este enfoque
y el fuerte impacto que esta nueva comprensión genética
tiene en nuestra capacidad de pensar en formas creativas para hacer frente a este problema clínico.
Sabemos, como ya he mencionado, que algunos tipos de cáncer en las familias...
Uds. han oído de sus amigos o colegas, que tal vez tienen una alta probabilidad de cáncer de colon
en su familia. Y aunque esto no sucede muy a menudo ahora podemos
realmente ver poblaciones de individuos e identificar estos patrones heredados.
Esta alta predisposición a determinados tipos de cáncer y uno de los recursos realmente únicos
que nos permiten hacer esto es la base de datos de la población de Utah,
que dispone de amplia información de pedigrí que se remonta a muchas generaciones
y tiene más de 20 millones de registros relacionados con la información de pedigrí, por lo que
tenemos una imagen muy, muy clara de la información clínica relacionada con las estructuras familiares.
Y con ese enfoque se puede identificar a las familias que, por ejemplo, tienen una alta probabilidad de
desarrollar cáncer de colon, y luego a través del ADN proporcionado por los individuos
de las familias buscar el segmento particular de ADN que se puede rastrear en la herencia
de la predisposición al cáncer de colon. Y con ese tipo de estrategia
muchos genes de enfermedades humanas han sido identificados:
éstos incluyen el gen del cáncer de colon, APC, así como los genes de cáncer de mama,
BRCA1 y BRCA2, y el gen del melanoma, p16.
De hecho, es muy útil disponer de esta información genética
en términos de desarrollar mejores estrategias para la detección, el tratamiento y finalmente
la prevención del cáncer. Permítanme darles un ejemplo
del cáncer de colon, que como ya mencioné fue identificado
en pacientes que tienen una predisposición a esta forma de cáncer familiar,
utilizando esta base de datos de la población de Utah.
Y también fue identificado de forma independiente en los tumores esporádicos por otros investigadores.
Pero aquí se puede ver la estructura altamente organizada, el diagrama
del colon normal. Y en realidad el paso inicial en el cáncer de colon es
la mutación del gen APC. Ahora sabemos que ésta es la causa de estas formas hereditarias
de cáncer de colon, y es responsable por el inicio en la gran mayoría
de los cánceres de colon esporádicos también.
Como he mencionado, con el tiempo estas células iniciadas
pueden desarrollar cambios adicionales, que pueden conducir
a los inicios de un crecimiento descontrolado, y en esa etapa
en un paciente humano habría lo que se llama un pólipo adenomatoso,
un pequeño crecimiento de material celular asociado con la pared del
colon. Pero este tumor, esto no es todavía
un cáncer, se trata de un adenoma. No es invasivo, y es fácilmente removido,
quirúrgicamente. Con el tiempo, sin embargo, se puede ver que el tumor puede progresar
y adquirir propiedades que le permiten invadir y convertirse en un carcinoma,
y con mutaciones adicionales, incluso comienzan a extenderse o provocar una metástasis.
Por supuesto, en estas etapas los tumores son mucho más difíciles de
tratar. Son ampliamente difundidos. Han invadido la pared del intestino,
y esto es entonces muy, muy complejo desde el punto de vista clínico.
Entonces si sabes que, por ejemplo, en tu familia el cáncer de colon
es prominente y potencialmente hereditario, puedes ir a una prueba genética, así que
si eres portador del gen de susceptibilidad a la enfermedad,
la forma mutante de la APC, te guiarán a
a estrategias de detección mucho más robustas.
Y eso permitirá la detección de los cánceres que están desarrollándose
en esta fase de pólipo adenomatoso; si se detectan con suficiente antelación
se pueden sacar para una cura completa.
Así que saber y poder examinar e identificar a los individuos
que tienen un alto riesgo de cáncer de colon claramente
tiene un impacto en su salud. Además,
sabiendo que APC es la primera ... que las mutaciones en APC representan
el primer paso en el desarrollo de esta enfermedad,
podemos volver a entrar en el laboratorio y realmente tratar de diseccionar
las vías que son controladas por APC y utilizar esa información para potencialmente desarrollar
intervenciones terapéuticas.
Y ahora sabemos mucho sobre la función de la proteína APC,
y un nuevo desarrollo muy emocionante ha llegado
de la obra de David Jones, quien ha ilustrado claramente
que la APC se requiere para el metabolismo del ácido retinoico.
Y él ha podido en algunos estudios preclínicos proporcionar derivados del
ácido retinoico para organismos enteros e invertir el curso
que se habría producido por la mutación del APC.
Y así una vez más, el conocimiento del cambio genético fundamental que se produce en un tumor,
del cambio inicial, nos puede permitir 1: identificar a las personas que tienen un alto riesgo
para el desarrollo de un tumor y 2: con análisis celular y molecular
de la función de dicho producto de proteína normal,
nos permite identificar las estrategias que conducirán a cambios en los resultados para los pacientes.
Ahora, otra cosa que creo que realmente ha sido sorprendente
en el análisis genético de tumores tanto
en un sentido genético clásico como en un sentido genético molecular
es que diferentes genes están activados en tumores diferentes.
Creo que en el año 1971 cuando Richard Nixon anunció la guerra contra el cáncer,
los científicos, así como el público,
esperaban que identificáramos un solo gen o un puñado
de genes, o una sola causa o un puñado de causas
para el cáncer, y que entonces pudiéramos identificar algún tipo de bala de plata
que nos permitiría eliminar esta enfermedad. Pero ahora sabemos que
el cáncer son cientos de enfermedades. Se trata de un desafío mucho más complejo.
Ya les he dado un ejemplo de varias mutaciones del cáncer
que pueden causar diferentes tipos de cáncer.
Ahora tenemos la capacidad de observar la expresión de todos los 30.000
genes humanos simultáneamente,
usando estrategias de microarreglos, y cuando lo hacemos ... en esta imagen aquí
estamos buscando 1.800 genes que van desde la cima hasta el fondo
de este panel y 140 más o menos diferentes tipos de tumores de izquierda a derecha.
Lo que se puede ver al analizar esto,
estos genes verdes ... estas manchas verdes
que representan los genes que están apagados
y estos puntos rojos que representan los genes que están activados...
estos patrones de expresión génica en realidad se segregan en grupos.
Y muchas veces se puede ver que, por ejemplo aquí,
todas estas muestras de cáncer de próstata tienen patrones muy, muy similares
de expresión y que ... pero por otro lado,
si se fijan aquí en los cánceres de mama se puede ver que,
aunque éstos en el cuadro son todos cánceres de mama, los genes expresados en los cánceres de mama,
se puede ver que no todos son verdes y no todos son rojos,
lo cual indica que hay una gran heterogeneidad incluso dentro de un tipo particular de tumor.
Y esto es realmente uno de los principales desafíos,
creo, para los biólogos del cáncer y los proveedores de atención clínica
actualmente. Es muy
común que dos mujeres con cáncer de mama tengan el mismo diagnóstico,
el mismo tratamiento, y
resultados muy, muy diferentes.
Una persona puede sucumbir a su cáncer
dentro de unos meses, otro puede vivir durante diez años,
y ahora realmente entendemos,
por este tipo de comprensión molecular detallada
y el análisis de huellas moleculares, que realmente necesitamos
tener una resolución más alta del tumor,
a fin de definir el tratamiento más adecuado para ese tumor.
Así que creo que de verdad una revolución importante en nuestra manera de pensar
sobre la biología del cáncer es la apreciación de
la diversidad tanto de las poblaciones tumorales como de poblaciones de pacientes, y esto
realmente h venido específicamente a través de los avances en genética,
la genética molecular, y los planteamientos que he descrito hoy.
Estábamos acostumbrados a pensar que todos los tumores son iguales,
que un tumor en cualquier contexto individual era el mismo. Ahora
sabemos que hay muchas, muchas,
diferencias en los tumores, incluso tumores del mismo tipo de tejido
pueden ser muy diferentes en términos de sus propiedades,
y por lo tanto muy diferentes en términos de sus respuestas a la intervención terapéutica.
También entendemos que los tumores en el contexto individual,
incluso el mismo tipo de tumor en el contexto de un
individuo diferente puede ser muy diferente.
Hubo en esta serie una presentación de
Brian Druker que se ocupó de esa cuestión exacta.
Por lo tanto, creo que esta revolución en la genética molecular que hemos visto,
que empezó recién, realmente nos da
una mayor comprensión de la causalidad genética del cáncer:
nos hace apreciar lo diverso que son los mecanismos que pueden causar el cáncer,
pero nos da mucha esperanza de que con esa información
podamos utilizar nuevas estrategias para abordar este problema de salud muy importante.
Podemos, como ya he explicado, comenzar a
identificar a las personas que están en alto riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer,
sobre todo las formas hereditarias de cáncer,
pero quizá con el tiempo los esporádicos también, y luego con ese poder predictivo
podemos elaborar directrices para exámenes y detección temprana más agresivos.
Y luego el objetivo sería, por supuesto, evitar que esos tumores
se desarrollen o por lo menos revisar y pillarlos temprano antes de
que sean muy peligrosos.
Todo esto conduce a este enfoque más personalizado
tanto en términos de identificar a individuos con riesgo como
en usar estrategias moleculares para diagnosticar los tumores con alta resolución, de modo que
los tumores correspondan en una forma muy rigurosa y apropiada
a la intervención terapéutica.
Y también para que puedan ser identificadas
las personas que pueden estar en riesgo de eventos adversos
por varias intervenciones quimioterapéuticas, etc.
Así que creo que nos estamos moviendo hacia una nueva era
en la biología del cáncer que tiene una gran promesa para el futuro.
Tenemos que enfrentar el hecho de que ésta es una situación muy compleja, de que
los procesos de control de crecimiento celular y de muerte celular
son regulados por muchas, muchas vías bioquímicas.
Este diagrama ilustra algunas de las vías
que están involucradas en el control de los circuitos que regulan el crecimiento celular
y la muerte celular, y que pueden contribuir al cáncer.
Todas las proteínas marcadas en rojo aquí,
aquí está el APC, aquí está el p16 que les dije que era responsable por el melanoma,
y se puede ver que todos los elementos que están marcados en rojo
ya se han identificado por su papel importante en el desarrollo del cáncer.
Y así hay muchas, muchas maneras en que el cáncer se puede desarrollar,
y por lo tanto tendremos que desarrollar muchas, muchas maneras
de hacer frente a los casos individuales de cáncer.
El primer oncogén humano que fue identificado es la proteína Ras,
y esto se identificó en una selección de
ADN complementarios, que podrían causar la transformación celular en un ensayo basado en células.
Y fue muy, muy llamativo en ese momento que
este gen ... un solo cambio de aminoácido en el Ras ...
que cambió un solo aminoácido en la proteína Ras,
podría ser responsable de la creación de un carcinoma de vejiga.
Y ahora comprendemos exactamente cuáles son las vías
reguladas por Ras. Así que aquí pueden ver que la proteína Ras es parte de una vía de señalización crítica
que se inicia con la exposición del factor de crecimiento y termina con la regulación del ciclo celular.
Ahora entendemos que la manipulación de esta vía,
por la mutación directa del gen que codifica Ras
o de cualquiera de los componentes de esta vía,
puede dar lugar a tumores.
Así, por ejemplo en los glioblastomas, tenemos un aumento en el factor de crecimiento PDGF,
que parece desempeñar un papel muy importante en el desarrollo de este tipo de tumor.
Del mismo modo, un aumento en la expresión de TGF alfa es prominente en ciertos sarcomas.
Así que se puede controlar la actividad de
esta vía al nivel de producción de factores de crecimiento.
Además, los tumores podrían alterar los perfiles o las actividades del receptor del factor de crecimiento,
que es responsable por el desarrollo de un tumor determinado.
Un ejemplo muy común es el receptor de EGF,
el cual puede ser regulado al activar mutaciones
o por un número de copias mayor,
y ésta es otra forma de activar esta vía crítica que controla
el crecimiento celular y confiere autosuficiencia a las células con respecto a señales
de crecimiento. Ya hablamos de la activación de Ras.
La activación de las mutaciones en Ras puede activar esta
vía demasiado y producir una proliferación celular descontrolada.
Curiosamente, también hay otros co-factores que pueden
alterarse para producir un crecimiento descontrolado
y la activación descontrolada de esta vía.
Y un ejemplo de esto son las integrinas, receptores de la matriz extracelular.
Estas integrinas son receptores heterodiméricos de transmembrana de la superficie celular,
y fueron identificadas inicialmente en una revisión de
anticuerpos cuando los investigadores estaban buscando
anticuerpos monoclonales que, al aplicarse a las células,
causarían la pérdida de su capacidad de insertarse en la matriz extracelular.
Y esos anticuerpos finalmente permitieron la identificación
de esta familia muy importante de proteínas de la superficie celular.
Estas integrinas son críticas para la adhesión a la matriz extracelular,
así como para la señalización de transmembrana, y se concentran
en las células en zonas específicas llamadas adhesiones focales,
que son áreas especializadas de la membrana plasmática
que son importantes para la adhesión a la matriz extracelular.
Se puede ver un ejemplo de una de estas adhesiones focales por microscopía electrónica
en esta imagen, y lo que apreciamos es que estas áreas
enriquecidas en integrinas,
donde las células se unen a la matriz extracelular,
son áreas donde el medio extracelular
realmente está alineado e integrado con el
medio intracelular, en particular, el citoesqueleto.
Así que estos receptores forman realmente un vínculo entre la matriz extracelular y
el citoesqueleto, y hay una variedad de proteínas que están presentes
y agrupadas con las integrinas en estos sitios que facilitan la vinculación
de las integrinas de la membrana al citoesqueleto de actina.
Aunque no tengo tiempo para hablar de esto ahora,
esta relación es en realidad muy crítica para la función
de las integrinas, tanto en términos de adhesión como en términos de señalización.
Así que ahora sabemos a partir de estudios de integrinas
que estos receptores de señalización no son receptores de adhesión
pasivos, sino receptores clásicos
muy activos que responden a señales extracelulares
y transmiten la información de forma bidireccional a través de la
membrana plasmática para regular tanto la capacidad de las células de
adherirse como su capacidad de migrar, que es, por supuesto, esencial para la metástasis
en los tumores, así como para proliferar y sobrevivir.
Entonces ¿por qué estos receptores de adhesión impactan el crecimiento celular?
Hablamos sobre el hecho de que los factores de crecimiento sean una señal crítica
que regule la proliferación celular, sobre todo a través de la vía de señalización Ras.
¿Y por qué estos receptores de adhesión celular impactan el crecimiento celular?
Bueno, resulta que la adhesión que depende de la integrina
es realmente necesaria para una respuesta del factor de crecimiento normal.
Esto se hizo evidente en un experimento realmente precioso
del laboratorio de Martin Schwartz a finales de 1990, cuando
examinó la respuesta de las células a la exposición al factor de crecimiento.
Él pudo seguir esto al mirar la activación de una de las quinasas MAP
en la vía de señalización, y aquí se puede ver
un montón de señalización de ERK activada, y por aquí, no mucha.
Y lo que hizo fue tomar células en suspensión o
adjuntas y los expuso a factores de crecimiento, y lo que Uds. pueden ver aquí es que
las células expuestas al factor de crecimiento que estaban adjuntas
lanzaron una respuesta muy robusta de señalización,
activando esta vía de señalización de quinasas MAP,
mientras que las mismas células que no estaban comprometidas con integrina
y estaban en suspensión, cuando fueron expuestas al factor de crecimiento
se dio una respuesta de señalización muy, muy mínima.
Así que éste era realmente uno de los primeros indicios de que
no es tan simple como tener un receptor del factor de crecimiento en la superficie de una célula,
que en realidad hay una gran cantidad de interferencias y las células están monitoreando también
si se han comprometido las integrinas y si se adjuntan
con el fin de dividir. Y ahora sabemos que las integrinas
de hecho hablan con esta vía de señalización canónica del factor de crecimiento
a varios niveles diferentes para regular
su actividad. Pueden estar directamente relacionadas con el receptor del factor de crecimiento.
Pueden regular algunas de las quinasas MAP,
e incluso pueden actuar al final de esta vía para decidir
si una de las proteínas activadoras finales en la vía puede entrar
en el núcleo de manera eficiente para regular la proliferación celular.
Así que ésta fue una observación muy interesante de que las integrinas
son realmente críticas para la señalización del factor de crecimiento y juegan
un papel en el control del crecimiento celular,
Esto condujo a la idea de que tal vez si pudiéramos controlar
las integrinas y su comportamiento de señalización, podríamos controlar el
crecimiento celular. Y puesto que estas moléculas están en la superficie celular
son fácilmente accesibles a los agentes que
pueden ser proporcionados al exterior de las células,
lo cual las hace un buen blanco terapéutico potencial.
Así que aquí hay un estudio preclínico en el que los anticuerpos anti-integrina
se utilizaron para explorar el impacto sobre la proliferación de las células tumorales de ovario.
Y aquí se puede ver en la barra libre
que estamos viendo células tumorales de ovario con un anticuerpo de control,
y que no tienen ningún efecto sobre el crecimiento, y las células
continúan creciendo incluso a concentraciones de anticuerpos elevadas.
Sin embargo, con la barra llena se puede ver
que a medida que aumenta la cantidad de anti-integrina específica de anticuerpos, la proliferación
de estas células ováricas tumorales en cultivo disminuye.
Es realmente espectacular. Así que esto ha producido mucha expectativa para la idea de que
uno podría ser capaz de controlar el crecimiento de células tumorales
mediante la manipulación de la integrina, ya sea directa
o la manipulación de algunos de sus efectores,
que ahora sabemos que son bastante complejos.
Pero creo que hay un montón de potencial aquí, y ya tenemos ahora
varios inhibidores de integrina en ensayos clínicos, ambos anticuerpos, así como péptidos pequeños
para una variedad de aplicaciones de cáncer.
Así que voy a resumir muy brevemente esta introducción general,
en la cual espero haberlos convencido de que el cáncer es una
enfermedad genética. Es una enfermedad bastante compleja donde muchos genes
pueden ser mutados para dar lugar al cáncer porque hay
tantas vías, tantas vías celulares bioquímicas críticas
que controlan el crecimiento y la muerte celular.
Y entre ellas, sorprendentemente, están las vías
implicadas en la adhesión celular. Y de verdad
creo que ahora estamos en un punto de inflexión en nuestra
capacidad de utilizar la riqueza de información que tenemos
sobre la genética humana y las vías celulares para tener un impacto
en el establecimiento de nuevas terapias
que finalmente pueden afectar la salud humana
al afecta el desarrollo, el establecimiento
o la progresión del cáncer. Gracias.