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Me llamo Markus Glatzel, soy el director del Instituto de Neuropatologia en el Hospital
Universitario Hamburg-Eppendorf, en Alemania.
Me llamo Diego Sepulveda Falla, soy un PostDoc e investigador en Alzheimer en el mismo instituto.
Mi instituto está enfocado en aclarar los eventos fundamentales de la neurodegeneración.
Ahora nos gustaría presentarles nuestro artículo pronto a presentarse en JCI. Nuestro estudio
está dirigido a alcanzar nuevo entendimiento sobre los eventos moleculares que llevan a
la disfunción cerebelosa en la enfermedad de Alzheimer familiar.
Permítannos recapitular como se cree que se inicia la enfermedad de Alzheimer. Un componente
fundamental para la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer es el péptido
corto beta amiloide. Éste péptido es generado a partir del corte proteolítico secuencial
de una proteína transmembranal más larga, PPA, sigla de Proteína Precursora Amiloide.
Dos cortes proteolíticos, uno por parte de la proteasa BACE y otro por parte del complejo
multiproteínico Gamma secretasa, liberan beta amiloide. Éste se agrega en el cerebro
llevando a neurodegeneración. Un componente principal de la Gamma secretasa es la Presenilina
1.
La gran mayoría de los casos de Alzheimer son de tipo esporádico. Sin embargo, hay
algunos pacientes que lo heredan. La mayor parte del Alzheimer familiar es causado por
mutaciones en los genes de presenilina. En Colombia, Sur America, está localizada la
familia más numerosa en el mundo que expresa una sola mutación en el gen de la Presenilina
1, con alrededor de 500 pacientes afectados.
Se sabe que algunos casos de Alzheimer familiar presentan disfunción cerebelosa. Valiéndonos
del tamaño de ésta población buscamos identificar las características de éste fenotipo. Encontramos
que antes de que los portadores de la mutación desarrollaran demencia, ya presentan desempeño
motor anormal y que la mitad de los pacientes de Alzheimer familiar con demencia sufren
de ataxia cerebelosa.
Al usar métodos morfologicos pudimos correlacionar los hallazgos clínicos con características
neuropatologicas. En los cerebelos de los pacientes con Alzheimer familiar encontramos
una perdida substancial de células de Purkinje y la presencia de mitocondrias anormales.
Es interesante que estas características no se correlacionen con la presencia de beta
amiloide, ya que este se puede detectar en el cerebelo tanto en Alzheimer familiar como
esporádico.
Además en contraste con el Alzheimer esporádico las neuronas en el cerebelo de los pacientes
de Alzheimer familiar muestran disminución de la interface entre el retículo endoplasmático
y las mitocondrias.
Estos hallazgos nos motivaron para estudiar algunas proteínas mitocondriales recurriendo
a métodos bioquímicos. En efecto encontramos regulación y localización anormales de proteínas
de transporte mitocondrial en las neuronas de pacientes con Alzheimer familiar. Es de
notar que este tipo de transporte mitocondrial se encuentra regulado por Calcio.
Dicho hallazgo es muy interesante puesto que algunos estudios in vitro publicados relacionan
a mutaciones en Presenilina 1 con desequilibrio en la homeóstasis del Calcio. Por ello estudiamos
la expresión de proteínas relacionadas con el Calcio en el cerebelo y encontramos que
los niveles de dos canales de Calcio, IP3R y Cacna1A estaban severamente disminuidos
en Alzheimer familiar.
La regulación anormal de los canales IP3R es interesante porque éstas moléculas juegan
un papel en la interface entre el retículo endoplasmático con las mitocondrias y en
la dinámica mitocondrial del Calcio. Utilizando un modelo de líneas celulares neuronales
encontramos que las células con Presenilina 1 mutantes muestran colocalizacion anormal
de retículo endoplasmático con mitocondrias, transporte mitocondrial anormal y bajo condiciones
de estrés mediado por Calcio encontramos decremento en las mismas proteínas que estaban
disminuidas en humanos.
Me llamo Chris de Zeeuw y soy jefe del Departamento de Neurociencias en Erasmus MC y vicedirector
del Instituto de Neurociencias de Amsterdam. Nosotros aprendimos dos cosas importantes
a partir de los estudios en los pacientes con Alzheimer familiar. En primer lugar que
los síntomas cerebelosos que ellos muestran, los problemas motores, aparecen en una fase
relativamente temprana. En segundo lugar sobre la reducción canales de las proteínas relacionadas
con el Calcio tales como los canales de tipo P/Q codificados por el gen Cacna1A. Ambas
cosas nos llevaron a hipotetizar que de hecho la actividad de las células de Purkinje debe
estar afectada en los pacientes y que esto tiene lugar bastante antes de la neurodegeneración
tenga lugar. Para estudiar esto tomamos un modelo murino, el ratón transgénico mutante
para Presenilina 1 y estudiamos tanto su comportamiento como sus propiedades electrofisiológicas.
Estudiamos su comportamiento utilizando la Escalera de Erasmus. Esta prueba fue desarrollada
aquí y puede ser utilizada para estudiar a un nivel muy sutil tanto el desempeño como
el aprendizaje motores. Por ejemplo se puede ver como el tiempo de marcha puede estar afectado
o ampliado y por tanto el desempeño motor no está bien. Encontramos que tanto el desempeño
como el aprendizaje motores están afectados en estos ratones. Lo siguiente fue estudiar
localmente en la región motora del cerebelo las propiedades electrofisiológicas de las
células de Purkinje. Mostramos que la actividad de espigas simple estaba reducida significativamente,
lo que es un fenome que encontramos con frecuencia en otros modelos de neurodegeneración cerebelosa,
en los que la disminución de espigas simple precede a la muerte neuronal. Creemos que
hemos encontrado el mecanismo que subyace los problemas motores en estos pacientes.
Creo que este es un punto importante porque nos permitirá diagnosticar la enfermedad
relativamente temprano con pruebas comportamentales relativamente simples.
Para resumir nuestro estudio: Encontramos que los síntomas cerebelosos son comunes
en Alzheimer familiar más no en esporádico. El cerebelo de los pacientes de Alzheimer
familiar muestra signos de neurodegeneración. Dado que el beta amiloide está más o menos
en cantidades equeivalentes en los cerebelos de Alzheimer sea familiar o esporádico, es
poco probable que el beta amiloide en si mismo sea la causa. Finalmente, la Presenilina 1
mutada conduce homeostasis anormal del Calcio afectando los contactos del RE-mitocondria
y el transporte mitocondrial.
Proponemos una función doble para la Presenilina mutada en Alzheimer familiar. Por un lado
aumentando la producción de beta amiloide y por el otro generando homeóstasis anormal
del Calcio, ambos eventos conduciendo a la neurodegeneración.